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Onkologie 1. Oktober 2014

Innovationen in der Therapie der myelodysplastischen Syndrome

Aktuelle Daten und laufende Studien

Myelodysplastische Syndrome (MDS) sind eine heterogene Gruppe von hämatologischen Neoplasien, die durch gemeinsame Merkmale wie klonale Hämatopoiese, aberrante myeloische Differenzierung und ineffektive Hämatopoiese mit konsekutiver Zytopenie im peripheren Blut gekennzeichnet sind. Die klinische Präsentation kann trotz dieser Gemeinsamkeiten sehr variieren. Deshalb hat die Prognoseeinschätzung für den individuellen Patienten große Bedeutung. Auch die therapeutischen Algorithmen orientieren sich großteils an prognostisch definierten Gruppen. Dieser Artikel fasst aktuelle Daten und laufende Studien zusammen.

Abstract

Myelodysplastic syndromes (MDS) are a heterogeneous group of hematologic neoplasms. Common features of these myelodysplastic syndromes are clonal hematopoiesis, dysplasia and cytopenia in peripheral blood. Even though MDSs have some features in common, clinical presentation can vary enormously; therefore, prognostic stratification of the individual patient with MDS plays a central role for therapeutic decision-making. The aim of this article is to summarize current data and ongoing trials.

Myelodysplastische Syndrome (MDS) umfassen eine klinisch und pathologisch heterogene Gruppe von hämatologischen Neoplasien, die durch

  • klonale Hämatopoiese,
  • aberrante myeloische Differenzierung und
  • ineffektive Hämatopoiese mit konsekutiver Zytopenie

charakterisiert sind. Zudem sind MDS durch das Risiko des Übergangs in eine akute myeloische Leukämie (AML) gekennzeichnet.

Eine präzise Diagnosestellung ist wichtig, da es Überschneidungen mit anderen malignen und nichtmalignen hämatopoietischen Erkrankungen gibt. MDS werden anhand der Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation (WHO) aus dem Jahr 2008 in unterschiedliche Untergruppen klassifiziert (Tab. 1 ):

  • refraktäre Zytopenien mit unilineärer Dysplasie (RCUD),
  • refraktäre Anämie mit Ringsideroblasten (RARS),
  • refraktäre Zytopenien mit multilineärer Dysplase (RCMD),
  • refraktäre Anämie mit Blastenexzess 1 (RAEB-1: < 10 %),
  • refraktäre Anämie mit Blastenexzess 2 (RAEB-2: ≥ 10 %),
  • unklassifizierbare MDS (MDS-u) und
  • MDS mit isolierter Deletion 5q.

Die in der früher gültigen FAB-Klassifikation innerhalb der MDS geführte chronisch myelomonozytäre Leukämie (CMML) wurde aus dieser Gruppe herausgenommen und in eine eigene Gruppe der myelodysplastischen/myeloproliferativen Neoplasien integriert, da diese Erkrankung sowohl dysplastische als auch proliferative Merkmale aufweisen kann.

Aufgrund der Seltenheit der Erkrankung gestaltet sich die Erstellung von Therapieempfehlungen sehr schwierig. Studien zur CMML rekrutieren langsam und deswegen werden diese Patienten noch immer häufig gemeinsam mit MDS-Patienten in Studien eingeschlossen.

Diagnose und Prognostik

Zytopenie und Dysplasie sind die diagnotischen Hauptmerkmale der MDS. Anhand der WHO-Kriterien wird eine Dysplasie in zumindest 10 % der Zellen in mindestens einer myeloischen Linie gefordert. Sekundäre Ursachen für das Vorliegen einer Dysplasie müssen ausgeschlossen werden.

Manchmal sind wiederholte Knochenmarkpunktionen im Abstand von Wochen, Monaten oder auch Jahren erforderlich, um die Diagnose MDS zu etablieren. Präsentiert sich ein Patient mit typischen klinischen und anderen typischen Laborparametern, zeigt aber inkonklusive morphologische Merkmale, kann die Diagnose eines MDS auch dann gestellt werden, wenn spezifische klonale chromosomale Veränderungen nachgewiesen werden. Eine spezifische Antigenexpression in der Flow-Zytometrie ohne Nachweis anderer definitiver morphologischer und zytogenetischer Veränderungen reicht nicht für die Diagnose eines MDS.

Zur Bestimmung der Klonalität bei Patienten mit Verdacht auf MDS kann die Zytogenetik hilfreich sein. Es weisen 50–60 % der MDS Patienten chromosomale Veränderung auf, wobei am häufigsten sind

  • eine Deletion 5q (del5q),
  • eine Monosomie 7 (− 7) oder
  • eine Deletion 7q (del7q),
  • eine Trisomie 8 (+ 8) und
  • eine Deletion 20q (del20q).

In den letzten Jahren wurden mehr und mehr somatische Mutationen bei MDS beschrieben. Bei Patienten mit anderen myeloischen Erkrankungen wie akute myeloische Leukämie (AML) und myeloproliferativen Neoplasien (MPN) werden bestimmte somatische Mutationen wie NPM1-, FLT3- oder JAK2-Mutationen bereits routinemäßig bestimmt. Bei Patienten mit MDS wurden in unterschiedlichen Untersuchungen Mutationen in mehr als 40 verschiedenen Genen beschrieben. Bei 50–70 % der Patienten liegt zumindest eine dieser Mutationen vor. TET2- und DNMTA3A-Mutationen werden häufiger nachgewiesen als zytogenetische Veränderungen. Die Integration der molekularen Marker in den klinischen Alltag stellt uns jedoch noch vor einige Herausforderungen.

Behandlungsempfehlungen

Behandlungsalgorithmen orientieren sich schwerpunktmäßig an der prognostischen Stratefizierung der Erkrankung. Es wurde versucht, klinische und pathologische Merkmale in Risikomodelle zu integrieren und so Behandlungsempfehlungen zu erstellen. Das IPSS („international prognostic scoring system“), das im Jahr 1997 publiziert wurde, wurde entwickelt, um die Prognose von Patienten mit primärem MDS zu beurteilen. In der Zwischenzeit wurde eine weitere Anzahl von prognostischen Schemata mit ähnlichen Ergebnissen entwickelt. Vor Kurzem wurde das IPSS-R („revised international prognostic scoring system“) publiziert. Die Basis dieses neuen Systems bilden

  • Knochenmarkzytogenetik,
  • Knochenmarkblasten und
  • das Vorhandensein von Zytopenien.

Die neuen Komponenten des IPSS-R sind: 5 anstatt 3 zytogenetische Risikogruppen („very good“ −Y, del(11q); „good“ normal, del(5q), del(12p), del(20q), double incl del(5q); „intermediate“ del(7q), + 8, + 19, i(17q) und jeder andere Single- oder Double-Klon; „poor“ − 7, inv(3)/t(3q)/del(3q), double einschließlich − 7/del(7q), komplex – 3 Abnormalitäten; „very poor“ komplexer Karyotyp mit > 3 Abnormalitäten), eine Aufsplittung der niedrigen Blastenwerte im Knochenmark und die Tiefe der Zytopenien, sodass dieses Modell dann 5 anstatt 4 prognostische Kategorien unterscheidet, eine Very-low-Risikogruppe mit einem medianen Überleben 8,8 Jahren, eine Low-Risikogruppe mit 5,3 Jahren, eine intermediate Risikogruppe mit 3,0 Jahren und eine Very-high-Risikogruppe mit einem medianen Überleben von 0,8 Jahren (Tab. 2 , 3 , 4 , 5 ).

Aktuell werden Behandlungsempfehlungen individuell für jeden Patienten in Abhängigkeit

  • des Risikoprofils der Erkrankung,
  • des Alters des Patienten,
  • der Komorbiditäten sowie
  • des funktionellen Status

erstellt.

Niedrigrisiko-MDS

Erythropoietinstimulierende Substanzen

Erythropoietinstimulierende Substanzen (ESA) kommen bei Patienten mit Niedrigrisiko-MDS, bei denen die Anämie im Vordergrund steht, zum Einsatz. Sie können die Anämie assoziierten Symptome wie Müdigkeit bessern und sind in der Lage, die Transfusionsfrequenz zu reduzieren. In diesem Einsatzgebiet ist der Einsatz von ESA mit relativ wenigen Nebenwirkungen verbunden. Zusammengefasst wirken ESAs symptomatisch, haben aber keinen Einfluss auf das Überleben oder auf die Transformationshäufigkeit in eine AML. Es gibt unterschiedliche Scores, um das Ansprechen auf ESA abzuschätzen, wobei der „Nordic Score“ (Hellstrom-Lindberg-Modell) am häufigsten verwendet wird. Von Patienten mit einem Erythropoietin(EPO)-Spiegel von ≤ 500 U/l und einem Transfusionsbedarf von < 2 Erythrozytenkonzentraten pro Monat sprechen 74 % der Patienten auf ESA an. Liegt der EPO-Spiegel ≥ 500 U/l und der Transfusionsbedarf bei > 2 Konzentraten pro Monat, dann ist das Ansprechen mit 7 % deutlich schlechter. Ist nur einer der beiden Faktoren vorhanden, ist mit einem Ansprechen von 24 % zu rechnen.

Die Behandlung von Patienten mit Niedrigrisiko-MDS, die nicht oder nicht mehr auf ESA ansprechen, stellt nach wie vor eine Herausforderung dar, die es durch innovative Studien zu klären gilt.

Lenalidomid

Für Patienten mit einer del5q, die isoliert oder mit anderen Abnormalitäten kombiniert ist, wird bei bestehender Transfusionsabhängigkeit der Einsatz von Lenalidomid empfohlen. Neben einer Phase-II-Studie, in der eine Transfusionsabhängigkeit bei 67 % der Patienten erzielt werden konnte, wurde die Effektivität der Substanz in einer randomisierten Phase-III-Studie bestätigt. Die Substanz wurde vor kurzem auch in Europa für Patienten mit einer Deletion 5q zugelassen. Die Wirksamkeit von Lenalidomid bei Patienten mit Niedrigrisiko-MDS ohne 5q- war in einer Phase-II-Studie geringer. Hier konnte eine Transfusionsunabhängigkeit bei 26 % der Patienten für eine mediane Dauer von 46 Wochen erreicht werden. Die ersten Daten der randomisierten Phase-III-Studie (MDS 005), die Lenalidomid gegen Placebo bei Patienten mit transfusionsabhängigem Niedrigrisiko-MDS untersucht, werden erwartet.

Ezatiostat

Eine neue interessante Substanz beim Niedrigrisiko-MDS ist Ezatiostat, die die Glutathion-S-Transferase P1-1 hemmt. Die Hemmung dieses Enzyms führt zur Hochregulierung von c-Jun N-terminalen Kinasen (JNK), was wiederum mit gesteigertem Wachstum und Reifung von hämatopoietischen Vorläuferzellen sowie einer gesteigerten Apoptose der leukämischen Blasten verbunden ist. Eine Phase-II-Studie mit einer sehr schwer vorbehandelten Population berichtet über eine Hematologic-improvement-erythroid(HI-E)-Rate von 29 % mit Erreichen einer kompletten Transfusionsunabhängigkeit bei 11 % der Patienten. Ein Patient mit einer del5q konnte eine komplette zytogenetische Remission erreichen. Geplant sind nun Kombinationen mit Lenalidomid bei Niedrigrisiko-MDS-Patienten.

Hochrisiko-MDS

Für Hochrisiko-MDS-Patienten richtet sich die Therapie grundsätzlich danach, ob Patienten aufgrund ihres Alters und Komorbiditäten für eine intensive Therapie (Induktionschemotherapie und Konsolidierung mit/ohne allogener Stammzelltransplantation) geeignet sind, die dann die Therapie der ersten Wahl darstellt.

Hypomethylierende Substanzen

Ist kein Knochenmarkspender vorhanden, wird für Patienten mit > 10 % Blasten im Knochenmark und ohne schlechte Zytogenetik eine AML ähnliche intensive Chemotherapie oder Azacytidin empfohlen. Weisen die Patienten eine schlechte Zytogenetik auf, kommt nach den Empfehlungen des European LeukemiaNet (ELN) primär Azacytidin zum Einsatz.

Die AZA-001-Studie, eine Phase-III-Studie, die Azacytidin gegen konventionelle Therapie („best supportive care“, „low dose Ara-C“, intensive Chemotherapie) vergleicht, hat einen signifikanten Überlebensvorteil für die Patienten in der Azacytidin-Gruppe gezeigt (medianes Überleben 24,5 vs. 15 Monate). Die Substanz ist daraufhin für diese Patientenpopulation zugelassen worden.

Decitabin ist in Europa für die Indikation der Hochrisiko-MDS-Patienten nicht zugelassen. In einer im Jahr 2009 publizierten Metaanalyse konnte ein statistisch signifikanter Überlebensvorteil für die Patienten, die mit Decitabin behandelt wurden, nicht gezeigt werden. Der Stellenwert für Decitabin beim MDS ist noch zu klären.

Azacytidin hat für Patienten mit Hochrisiko-MDS einen Überlebensvorteil von 9 Monaten erreicht. Dennoch ist das Überleben dieser Patientengruppe schlecht. Nach Versagen einer Therapie mit Azacytidin oder Auftreten eines Relapses nach Azacytidin-Therapie ist das Gesamtüberleben extrem schlecht und betrug in einer von Prébet T publizierten Arbeit knapp 6 Monate. Deshalb werden neue Substanzen bzw. neue therapuetische Strategien dringend benötigt.

Kombinationstherapien

Eine neue Strategie ist die Kombination von Substanzen, die ihre Wirksamkeit in der Monotherapie bei MDS bereits gezeigt haben, beispielsweise Azacytidin und Lenalidomid, die sowohl konkomittant als auch sequenziell kombiniert werden. Sekeres et al. konnten höhere CR- und HI-Raten mit der parallelen Verabreichung von Azacytidin und Lenalidomid zeigen, wobei die Patientenzahl mit 36 klein war, sodass noch weitere Daten zur Beurteilung dieser Therapiestrategie erforderlich sind. Platzbecker et al. konnten mit der sequenziellen Verabreichung der beiden Substanzen eine Wirksamkeit, insbesondere auch bei Patienten mit einer TP53-Mutation erreichen. Die Rationale hinter der sequenziellen Gabe von Azacytidin und Lenalidomid wurde mit der S-Phasen abhängigen Wirkung von Azacytidin und der Hemmung des Zellzyklus durch Lenalidomid formuliert.

Der Einsatz von oralem Azacytidin wird in der Zukunft interessant. Hier laufen nach den Dosisoptimierungsstudien Phase-III-Studien, deren Ergebnisse mit Spannung erwartet werden. Eine orale Verabreichung der Substanz würde die Behandlung der Patienten erleichtern.

Mit Sapacitabin, einem oralen Deoxycytidin-Nukleosid-Analogon, laufen Studien bei älteren Patienten, bei denen hypomethylierende Substanzen versagt haben.

Eine österreichweite Phase-I-Studie mit Lenalidomid bei Patienten mit chronisch myelomonozytärer Leukämie (CMML) konnte mittlerweile beendet werden. Erste Daten werden im Laufe des Jahres publiziert werden.

Fazit für die Praxis

Die therapeutischen Möglichkeiten von Patienten mit MDS haben sich in den letzten Jahren deutlich verbessert. Durch den Einsatz von Azacytidin beim Hochrisiko-MDS konnte das Gesamtüberleben signifikant verlängert werden. Das bessere Verständnis der MDS auf molekularer und Zytokinebene wird in Zukunft möglicherweise die Entwicklung neuer zielgerichteter Medikamente erlauben, mit denen die Prognose der Patienten mit MDS verbessert werden kann.

Literatur

Die Literaturangaben können bei der Autorin angefordert werden.

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt S. Burgstaller bezieht Forschungsgelder von Celgene. Alle im vorliegenden Manuskript beschriebenen Untersuchungen am Menschen wurden mit Zustimmung der zuständigen Ethik-Kommission, im Einklang mit nationalem Recht sowie gemäß der Deklaration von Helsinki von 1975 (in der aktuellen, überarbeiteten Fassung) durchgeführt. Von allen beteiligten Patienten liegt eine Einverständniserklärung vor.

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