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Onkologie 10. Juni 2014

Morbus Crohn und Colitis ulcerosa

Zusammenfassung

Morbus Crohn und Colitis ulcerosa sind die zwei wesentlichen chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED). Beim M. Crohn stehen unspezifische Bauchschmerzen, Durchfall und Mangelernährung im Vordergrund, sodass letztendlich die Erkrankung oft erst Jahre nach Symptombeginn diagnostiziert werden kann. Im Gegensatz dazu verursacht Colitis ulcerosa häufig blutige Durchfälle und führt daher meist zügig zur richtigen Diagnosestellung. Während beim M. Crohn die Entzündung diskontinuierlich verschiedene Bereiche des Verdauungstrakts betreffen kann, zeigt sich bei der Colitis ulcerosa eine kontinuierlich von distal nach proximal aufsteigende Entzündung. Diese Entzündung ist häufig progressiv und destruktiv und kann teilweise zu lebensbedrohlichen Komplikationen führen. Die Behandlung basiert in der Regel auf der Verwendung von Immunsuppressiva wie Azathioprin. Die Einführung von sog. Biologika, wie Infliximab und Adalimumab, bei der Therapie der CED hat zu einem Umdenken in der Behandlung geführt. Während sich die Therapie früher v. a. auf die Therapie eines akuten Schubs konzentrierte und der Verbesserung der Symptomatik diente, steht heute das Verhindern von irreversiblen Schäden der Darmwand und damit eine Verbesserung der Prognose der Erkrankung im Vordergrund. Durch den Einsatz von Immunsuppressiva und Biologika lässt sich häufig eine Mukosaheilung und folglich eine Reduktion von Operationen und Krankenhausaufenthalten erreichen. Die größte Herausforderung bleibt bis heute, jene Gruppe von Patienten zu identifizieren, die von einer frühen und intensivierten Therapie profitieren und deren Krankheitsverlauf sich dadurch positiv beeinflussen lässt.

Abstract

Crohn’s disease and ulcerative colitis constitute the two essential types of inflammatory bowel disease (IBD). They cause inflammation of the digestive tract, which in the case of Crohn’s disease can lead to unspecific abdominal pain, severe diarrhea and malnutrition so that the disease can often only finally be diagnosed years after the occurrence of symptoms. In contrast, ulcerative colitis may cause bloody diarrhea and therefore results in a relatively early and accurate diagnosis. Inflammation caused by Crohn’s disease can involve different areas of the digestive tract, whereas ulcerative colitis affects the colon and shows a continuously expanding inflammation from distal to proximal. In IBD inflammation is often spread deep into the layers of affected bowel tissue, is usually progressive and destructive and can therefore be painful, debilitating, and may lead to life-threatening complications. Treatment of IBD usually requires the use of immunosuppressants, such as azathioprine. The introduction of biologic agents, such as infliximab or adalimumab for the treatment of IBD has led to a modification of the treatment paradigm. Whereas treatment was previously initiated mainly in order to improve acute flares, treatment goals have now changed to prevent destruction of the intestinal wall and to improve the prognosis of IBD. The use of immunosuppressants and biologics has achieved mucosal healing and reduced the rates of surgery and hospitalization. Nonetheless, one of the greatest challenges is still to identify the group of patients who can benefit from an early and intensified treatment.

Unter einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung (CED) versteht man eine rezidivierende oder kontinuierlich persistierende Entzündung des Magen-Darm-Trakts. Diese umfasst zwei Krankheitsentitäten:

  • Morbus Crohn und
  • Colitis ulcerosa.

In den letzten Jahrzehnten haben CED v. a. in den industrialisierten Ländern wie Europa und Amerika massiv zugenommen. So kann man in Europa etwa 600–800 CED-Patienten pro 100.000 Einwohner hochrechnen.

Bei Männern und Frauen tritt diese Erkrankung gleich häufig auf. Allein diese so unterschiedliche Prävalenz der CED in Industrie- und Schwellenländer spiegelt die Bedeutung des Lebensstils, insbesondere der Ernährung in der Entstehung und Pathogenese der Erkrankung wieder. So nimmt die Zusammensetzung der intestinale Mikrobiota in der Pathogenese eine essenzielle Rolle ein. Wie in hochkarätigen Fachzeitschriften beschrieben, findet sich bei dieser Erkrankung die Zusammensetzung der Darmflora verändert. So sind im Rahmen dieser als mikrobielle Dysbiose bezeichneten Veränderung verschiedene nützliche Bakterien, wie Clostridium leptum oder Faecalibakterium prausnitzii, die vermutlich eine entzündungslimitierende Wirkung ausüben, vermindert, während andererseits Bakterien mit entzündungsverstärkender Wirkung vermehrt im Kolon von Patienten mit CED nachweisbar sind. Ein weiteres Argument für die Bedeutung der Darmflora ist die Tatsache, dass im Tierversuch in einem sterilen Darm, also in Abwesenheit der Darmflora, keine Darmentzündung auftritt. Dies wird auch durch die Tatsache belegt, dass bei CED-Patienten häufig allein durch das Ableiten des Darminhalts und somit der Darmflora über ein Stoma im distal davon gelegenem Darmabschnitt die Entzündung ohne weitere medikamentöse Intervention beherrscht werden kann. So gibt es natürlich zahlreiche Hypothesen wie durch das übertriebene Hygienebewusstsein oder den verstärkten Einsatz von Antibiotika bereits in frühster Kindheit die Entstehung von CED gefördert wird.

Als zweiter wesentlicher Faktor dieser Erkrankung lassen sich multiple genetische Veränderungen, die hauptsächlich das Immunsystem des Darms betreffen, beschreiben. So kann vermutlich bei Personen mit entsprechender genetischer Disposition über das gestörte Zusammenspiel zwischen dem Immunsystem und den Bakterien des Darms eine CED entstehen.

Klinik und Verlauf

Morbus Crohn

M. Crohn ist charakterisiert durch einen diskontinuierlich Befall des gesamten Magen-Darm-Trakts vom Mund bis zum Anus. Meistens tritt die Entzündung im terminalen Ileum und im Kolon auf ( Abb. 1 ). Dieses Entzündungsmuster ist für die diffuse abdominelle Beschwerdesymptomatik und damit für die häufig erst Jahre nach Symptombeginn verzögert gestellte Erstdiagnose verantwortlich.

Leitsymptom dieser Erkrankung ist der Bauchschmerz. Durchfälle treten hier deutlich seltener auf als bei der Colitis ulcerosa. In 80 % der Fälle ist der Dünndarm befallen, wobei in 50 % ein gemeinsamer Befall von Dünn- und Dickdarm nachgewiesen werden kann. Entsprechend der Montreal-Klassifikation wird

  • ein isolierter Ileumbefall als L1,
  • ein isolierter Kolonbefall als L2,
  • ein ileozökaler Befall als L3 und
  • ein Befall des oberen Gastrointestinaltrakts als L4

bezeichnet ( Tab. 1 ). Eine Entzündung in Ösophagus und Ileum wird somit als L1 + L4 klassifiziert. Die Beschwerden werden häufig geprägt vom Ausmaß der entzündeten Schleimhaut und bewirken somit oft eine Resorptionsstörung, die zu

  • Gewichtsabnahme,
  • Wachstumsverzögerung,
  • Vitamin- und Eisenmangel,
  • Osteoporose,
  • Müdigkeit,
  • Leistungsverminderung,
  • etc.

führen kann. Neben den typischen intestinalen Veränderungen können auch mehrere extraintestinale Probleme auftreten. So sind häufig Gelenke betroffen, aber auch Haut, Augen und Leber können befallen sein. Patienten mit M. Crohn leiden auch deutlich häufiger an thrombembolischen Komplikationen als Gesunde. Bemerkenswert ist, dass die Mortalität bei Patienten mit M. Crohn verglichen mit der Normalbevölkerung vor allem im ersten Jahr nach Diagnose erhöht ist.

Tab1 wkmg3 morbus

Eine essenzielle Information für die Behandlung von M.-Crohn-Patienten ist die Tatsache, dass die vom Patienten berichtete Symptomatik nicht 1:1 mit der tatsächlichen entzündlichen Aktivität der Darmschleimhaut korreliert. So kann ein beschwerdefreier Patient eine hochgradig entzündlich veränderte Schleimhaut im Dünndarm aufweisen. Auch Entzündungswerte wie C-reaktives Protein (CRP), Leukozyten-Wert, Fibrinogen, etc. korrelieren nicht immer mit dem Grad der Darmentzündung. Einziger nützlicher Parameter ist der fäkale Calprotektin-Wert, der am besten die Aktivität im Darm widerspiegelt. Eine jahrelange nicht kontrollierte Entzündung führt jedoch unweigerlich zu Komplikationen wie

  • Abszess,
  • Fisteln und
  • Darmstenosen.

So zeigt etwa die Hälfte der Patienten spätestens nach 10 bis 20 Jahren Fisteln. Die skandinavische IBSEN-Kohorte spiegelt am besten den Verlauf dieser Erkrankung wieder. So tritt etwa bei 40 % der Patienten anfangs ein mehr oder weniger aktiver Schub der Erkrankung auf, der dann im weiteren Verlauf von einer allenfalls milden Aktivität begleitet wird. Bei den restlichen Patienten zeigt sich ein chronisch-rezidivierender oder persistierender Verlauf ( Abb. 2 ).

Um den klinischen Verlauf besser beurteilen zu können, sind klinische Scores und Indizes von Nutzen. Ein relativ einfacher Verlaufsindex ist der Harvey-Bradshaw-Index (HBI; Tab. 2 ). So ist ein Index von

  • < 5 Punkten mit einer Remission vereinbar,
  • 5–7 Punkte bedeuten einen milden,
  • 8–16 Punkte einen moderaten,
  • > 16 Punkte einen schweren Verlauf.

Ein regelmäßig in klinischen Studien angegebener, im täglichen Gebrauch jedoch nur äußerst selten verwendeter Index ist der Cohn’s-Disease-Activity-Index (CDAI). Da hier u. a. die Stuhlfrequenz, Bauchschmerzen und Allgemeinbefinden von jedem einzelnen Tag einer Woche separat beurteilt werden, ist dieser Index aufwendig und hat sich im klinischen Alltag nicht bewährt. Definiert wird

  • eine Remission mit < 150 Punkten,
  • ein milder Schub mit 150–220 Punkten,
  • ein moderater Schub mit 220–450 Punkten und
  • ein schwerer Schub mit > 450 Punkten.

Tab2 wkmag3 morbus

Colitis ulcerosa

Bei der Colitis ulcerosa zeigt sich eine oberflächliche Entzündung, die im Rektum beginnt und sich kontinuierlich nach proximal bis ins Zökum ausbreiten kann ( Abb. 1 ). Somit sind blutig-schleimige Durchfälle das Leitsymptom. Begleitet werden können diese von Bauchschmerzen.

Kann die Entzündung medikamentös nicht beherrscht werden, kann sich das lebensbedrohliche Bild eines toxischen Megakolons mit begleitender Sepsis entwickeln. Betrachtet man die historischen Daten so endete vor dem Jahr 1950 ein Schub einer Colitis ulcerosa in über 20 % der Fälle mit dem Tod des Patienten. Bei einem schweren Schub lag die Mortalität sogar bei über 30 %. Diese verheerenden Mortalitätsdaten konnten erst durch die Etablierung der Steroidtherapie dramatisch gesenkt und durch die Einführung weiterer immunsuppressiver Therapien weiter minimiert werden. Allerdings muss man sich auch heute noch bei einem schwer beherrschbaren Schub vor Augen halten, dass diese Erkrankung mit einer signifikant erhöhten Mortalität verbunden sein kann.

Eine jahrelange entzündliche Aktivität im Kolon steigert das Risiko für die Entstehung eines Kolonkarzinoms. Um diesem Risiko gerecht zu werden, sollte nach 8-jährigem Krankheitsverlauf regelmäßig eine Screeningkoloskopie durchgeführt werden. Je nach Ausdehnung der Entzündung findet man bei der Hälfte der Patienten eine Proktitis, die entsprechend der Montreal-Klassifikation als E1 bezeichnet wird. Jeweils ein Viertel der Patienten zeigt eine linksseitige Kolitis (E2) oder eine Pankolitis (E3; Tab. 1 ).

Das Wissen über die Extension der Entzündung ist essenziell für die Planung einer eventuellen Lokaltherapie, da

  • eine Proktitis mit einem Zäpfchen,
  • die linksseitige Kolitis mit einem Klysma,
  • eine Pankolitis jedoch systemisch

therapiert werden kann. Die Entzündungsparameter korrelieren im Falle einer Colitis ulcerosa wesentlich besser mit dem Krankheitsverlauf als beim M. Crohn. Auch bei der Colitis ulcerosa wird die Aktivität eines Schubs in

  • mild,
  • moderat sowie
  • schwer

unterteilt. Auch hierfür können verschiedene Scores herangezogen werden. Zur Abgrenzung eines schweren Schubs ist durch die Berücksichtigung von

  • blutigen Stühlen,
  • Fieber,
  • Hämoglobinwert,
  • Puls und
  • Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit (BSG) oder
  • CRP-Wert

der modifizierte Score nach Truelove und Witts gut geeignet ( Tab. 3 ).

Tab3wkmag3morbus

Prinzipiell gibt es bei der Colitis ulcerosa v. a. in Kombination mit der endoskopischen Graduierung verschiedene Scores. Ein sowohl bei klinischen Studien wie auch in der täglichen Praxis gut anwendbarer Score ist der Mayo-Score, der

  • Stuhlfrequenz,
  • Blutbeimengung in Stuhl,
  • allgemeine Einschätzung der Krankheitsaktivität durch den behandelnden Arzt sowie auch
  • die endoskopische Aktivität

berücksichtigt. So definiert sich die Remission als ein Mayo-Score von < 2 Punkten, eine milder Schub als 3–5 Punkte, ein moderater Schub als 6–10 Punkte sowie ein schwerer Schub als 11–12 Punkte ( Tab. 4 ).

Diagnostik

Beim M. Crohn sind die Beschwerden, wie bereits beschrieben, meist unspezifisch und vielfältig, beinhalten jedoch meistens

  • Bauchschmerzen,
  • Diarrhö und
  • Gewichtsabnahme

für mehr als 6 Wochen. Diese verdächtigen Symptome sollen zu einer weiterführenden Abklärung führen. Leider gibt es in der Abklärung eines M. Crohn im Gegensatz zur Colitis ulcerosa keine einzelne einen Goldstandard repräsentierende Untersuchung. Somit basiert die Diagnostik immer auf der Beurteilung von Klinik, Endoskopie, Histologie, radiologischer Bildgebung und Laborparametern. Die typischen endoskopischen Veränderungen beim M. Crohn umfassen

  • ein segmentales Befallsmuster,
  • ein Pflastersteinrelief,
  • längliche aphthöse sowie große tiefe Ulzerationen,
  • ein von Entzündung ausgespartes Rektum sowie
  • anale Läsionen wie z. B. perianale Fisteln.

Demgegenüber stehen laut Pera die für eine Colitis ulcerosa typischen Veränderungen wie

  • ein kontinuierlicher Schleimhautbefall,
  • eine Granularität,
  • der Verlust der Gefäßzeichnung,
  • Erosionen und
  • der Befall des Rektums ( Abb. 1 ).

Leider ist bei isoliertem pankolonischem Befall v. a. im entzündlichen Schub eine Differenzierung zwischen M.  Crohn und Colitis ulcerosa schwierig. Im Rahmen der diagnostischen Endoskopie soll aus allen 6 Darmsegmenten (Ileum–Rektum) zwei Biopsien entnommen werden.

Wie auch klinisch gibt es endoskopische Scores zur Beurteilung der entzündlichen Aktivität. Während sich beim M. Crohn bis heute außerhalb von klinischen Studien aufgrund der Komplexität und zeitaufwendigen Berechnung kein einziger Score durchgesetzt hat, gibt es im Gegensatz dazu bei der Colitis ulcerosa eine Vielzahl von einfach zu erstellenden Scores. So gibt es beim M. Crohn den „Crohn’s disease endoscopic index of severity“ (CDEIS), bei dem

  • tiefe und oberfächliche Ulzerationen,
  • ein prozentueller Befall des Darmsegments durch Entzündung sowie Ulzeration und
  • Vorhandensein einer entzündlichen oder nichtentzündlichen Stenose

für jedes einzelnen Darmsegment bestimmt werden müssen. Zudem kann man den etwas einfacher anwendbaren „simple endoscopic score for Crohn’s disease“ (SES-CD) verwenden ( Tab. 5 ). Im postoperativen Setting unterscheidet sich das endoskopische Scoring des M.-Crohn-Patienten deutlich von den anderen Scores. Der hier verwendete Rutgeerts-Score ist nämlich einfach zu bestimmen und korreliert gut mit der postoperativen Prognose des Patienten. So werden postoperativ eine unauffällige Ileumschleimhaut als i0 und weniger als 5 Aphten im neoterminalen Ileum als i1 bezeichnet. Ein endoskopischer i0- oder i1-Befund bedeutet, dass der Patient mit einer etwa 80 %-igen Wahrscheinlichkeit für die nächsten 7–8 Jahre beschwerdefrei sein wird. Mehr als 5 Aphten in ansonsten nichtentzündlich veränderter Ileumschleimhaut oder eine größere Läsion an der Anastomose wird als i2, eine aphthöse Ileitis mit diffus entzündeter Schleimhaut als i3 sowie Ulzerationen oder eine Stenose als i4 bezeichnet. Der endoskopische Befund Rutgeerts-Score i4 ist mit einer über 80 %-igen Wahrscheinlichkeit eines klinischen Schubs innerhalb von 1–2 Jahren verbunden.

Tab5wkmag3morbus

Bei der Colitis ulcerosa gibt es, wie bereits erwähnt, eine Vielzahl von Scores beginnend mit dem Truelove-und-Witts-Score, den Matts-, Baron-, Powell-Tuck-, Rachmilewitz-, Sutherland-, Mayo- bis hin zum Travis-Score. Vor allem der endoskopische Teil des Mayo-Scores wird sowohl in klinischen Studien wie auch im klinischen Alltag häufig verwendet. Es wird

  • eine nichtentzündlich veränderte Schleimhaut als Mayo 0,
  • eine milde Entzündung wie Rötung, verminderter Gefäßzeichnung und milde Verletzlichkeit der Schleimhaut als Mayo 1,
  • eine moderate Entzündung wie eine deutliche Rötung, das Fehlen der Gefäßzeichnung, Erosionen und eine deutliche Verletzlichkeit der Schleimhaut als Mayo 2 sowie
  • das Vorhandensein von Ulzerationen und einer spontanen Blutungsneigung als Mayo 3

bezeichnet ( Tab. 4 ).

Tab4wkmag3morbus

Um Läsionen im Dünndarm oder Komplikationen wie Abszesse oder Stenosen nachweisen zu können, ist häufig eine ergänzende Bildgebung notwendig. Häufig kann bereits im Rahmen einer abdominellen Sonographie eine entzündliche Veränderung beschrieben werden. Vonseiten der Bildgebung besitzen die MR- oder CT- Entergraphie die höchste Sensitivität und Spezifität im Nachweis von M.-Crohn-typischen Veränderungen, wobei aufgrund der geringeren Strahlenbelastung die MR-Enterographie von Vorteil ist.

Therapie

In der Therapie der CED stehen prinzipiell zwei Angriffspunkte zur Verfügung ( Abb. 3 ):

  • einerseits kann über die Modifikation der intestinalen Mikrobiota,
  • andererseits über die Suppression des Immunsystems

der entzündliche Schub beeinflusst werden. Die Veränderung der Darmflora kann über die Gabe eines Antibiotikums, von Prä- und Probiotika oder über eine parenterale oder totale enterale Ernährungstherapie erfolgen. Letztendlich bewirkt auch die Anlage eines Stomas, durch das Ableiten des Darminhalts, v. a. eine Veränderung der intestinalen Mikrobiota.

Bereits vor vielen Jahren konnte gezeigt werden, dass sich eine entzündete Darmschleimhaut nach Anlage eines vorgeschalteten Stomas erholen kann. Kommt die Schleimhaut jedoch neuerlich in Kontakt mit Stuhl und der darin enthaltenen Mikrobiota kann die Entzündung wieder ausgelöst werden kann. Letztendlich erscheinen nun auch einige Studien zum Thema Stuhltransplantation, wobei hier die intestinale Mikrobiota des CED-Patienten durch die eines geeigneten Spenders ersetzt wird. Die Stuhltransplantation lässt derzeit noch viele Fragen offen und ist aus diesem Grund für den Einsatz außerhalb von klinischen Studien nicht geeignet. Diese die Mikrobiota modifizierende Therapieformen sind jedoch nicht so effektiv wie die medikamentöse Beeinflussung des Immunsystems. Eine der gängigsten Therapieformen stellt die Kortisontherapie dar. Da CED eine chronische Erkrankung ist und Kortison zahlreiche Nebenwirkungen aufweist, sollte diese Therapie nur kurzzeitig verwendet werden (8–10 Wochen). Eine weitere Möglichkeit der Immunsuppression kann über die Gabe von Thiopurinen wie Azathioprin und 6-Mercaptopurin oder auch Methotrexat erfolgen. Eine Anti-Tumornekrosefaktor(TNF)-Therapie kommt üblicherweise nach Versagen einer Azathioprin-Therapie zur Anwendung.

Therapie des akuten milden bis moderaten Schubs

Morbus Crohn

Beim milden bis moderatem Schub eines M- Crohn stellt Budesonid die Therapie der ersten Wahl dar. Budesonid wird mit einer Dosis von dreimal 3 mg begonnen und über 8–12 Wochen stufenweise wieder ausgeschlichen. Eine kürzere Behandlungsdauer ist nicht sinnvoll. Da der Grad der entzündlichen Aktivität sich nicht in den Blutwerten und nicht unbedingt in der Schwere der klinischen Beschwerden widerspiegelt, ist v. a. auch beim rezidivierenden Auftreten von milden bis moderaten Schüben ein endoskopisches Staging sinnvoll. In diesem Zusammenhang muss auch erwähnt werden, dass man durch Kortisongabe zwar meistens die klinischen Beschwerden in den Griff bekommt, aber keinen wesentlichen Einfluss auf das Abheilen der entzündeten Schleimhaut, als Mukosaheilung bezeichnet, besitzt. Auch wenn in den Empfehlungen von ECCO (European Crohn’s and Colitis Organisation) die Gabe eines Antibiotikums nicht empfohlen wird, muss erwähnt werden, dass zwischenzeitlich eine groß angelegte Studie den positiven Effekt von Rifaximin-EIR („extended intestinal release“) beim moderaten Schub nachgewiesen hat. Dieses in der Studie verwendete Präparat mit verzögerter intestinaler Freisetzung ist jedoch derzeit für eine Verwendung außerhalb von Studien noch nicht erhältlich. Der Therapiebeginn mit einem Antibiotikum beherbergt natürlich auch den Vorteil sowohl für den M.-Crohn-Schub wie auch für eine bakteriell-infektiöse Enteritis nützlich zu sein, da man anfänglich nicht sicher weiß, ob die aktuelle Beschwerdesymptomatik tatsächlich im Rahmen eines milden bis moderaten Schubs vonseiten der CED oder eher einer infektiöse Ursache zusehen ist. Für andere Antibiotika wie Ciprofloxazin oder Metronidazol gibt es keine überzeugenden Daten. Daher sollten diese nur bei dringendem Verdacht auf eine infektiöse Ursache oder Komplikation, wie Abszess verabreicht werden.

Auch 5-Aminosalizylate (5-ASA) besitzen laut ECCO bei M. Crohn nur wenig Wirkung. Es wird aber in der Praxis beim milden Schub sowie in der Erhaltungstherapie doch recht häufig verwendet. Diese Vorgangsweise scheint auch gerechtfertigt, nachdem eine kürzlich publizierte große Studie zeigen konnte, dass 5-ASA wie Budesonid bei etwa 70 % der Patienten zu einer klinischen Remission führte. Bei leichten Schüben ist daher ein Therapieversuch mit hochdosiert 5-ASA (3–4 g/Tag) durchaus vertretbar. Die zur Verfügung stehenden Präparate zeigen alle eine ähnliche Wirksamkeit. Der große Vorteil und damit ein weiteres Argument für den Einsatz von 5-ASA sind das Sicherheitsprofil und die damit geringe Rate an unerwünschten Wirkungen. Salazopyrin kann bei ausschließlichem kolonischen Befall angewandt werden, ist aber Mittel der Wahl bei Patienten mit extraintestinalem Befall in Form von Arthralgie bzw. Sakroileitis.

Bei Versagen der Initialtherapie mit Budesonid sind als Mittel der Wahl systemische Steroide anzusehen.

Da Nikotin den Verlauf von M. Crohn negativ beeinflusst, ist dem Patienten regelmäßig eine Nikotinabstinenz nahe zu legen.

Colitis ulcerosa

Da sich die Colitis ulcerosa kontinuierlich von anal nach proximal ausbreiten kann ist diese Erkrankung für eine Lokaltherapie besonders gut geeignet. Die Proctitis ulcerosa eignet sich daher ideal für die topische Verabreichung von 5-ASA-Präparaten in Form von Suppositorien oder Rektalschaum. Als Dosis wird die Gabe von mindestens 1 g Mesalazin pro Tag empfohlen. Die topische Gabe ist hier der oralen Verabreichung von 5-ASA (3–4 g/Tag) überlegen. Allerdings ist eine orale und lokale Kombinationstherapie oft notwendig und auch meistens wirksamer. Bei unzureichendem Therapieerfolg kann zusätzlich eine lokale Kortisontherapie überlegt werden.

Bei der leichten bis mittelschweren linksseitigen Kolitis gelten 5-ASA-Klysmen als die Therapie der ersten Wahl. Hierbei konnten in Studien Remissionsraten über 60 % gezeigt werden. Die Gaben sollten v. a. abends erfolgen, um ein möglichst langes Verweilen im Kolon und Rektum zu erreichen. Die Kombination mit oralem 5-ASA (3–4,5 g/Tag) ist der Monotherapie mit Klysmen meistens überlegen. Eine klinische Remission wird häufig erst nach 3–4 Wochen erreicht. Bei unvollständiger Remission empfiehlt sich eine Verlängerung der Therapiedauer auf insgesamt 6 Wochen. Sollten die Klysmen nicht gut gehalten werden können, empfiehlt sich ein Versuch mit zusätzlicher morgendlicher Verabreichung von 5-ASA-Zäpfchen oder Rektalschaum. Für Patienten, die auf eine topische und orale 5-ASA-Kombinationstherapie nicht ausreichend ansprechen, kann noch ein Versuch mit einer zusätzlichen topischen Verabreichung von Budesonid gemacht werden. Bei richtiger Anwendung kann die Colitis ulcerosa in einem hohen Prozentsatz mit Aminosalizylaten beherrscht werden.

Ist das gesamte Kolon befallen, ist die orale Verabreichung von 5-ASA-Präparaten notwendig.

Mesalazinpräparate zeigen eine deutlich bessere Verträglichkeit als Salazopyrin, wobei Salazopyrin bei extraintestinalen Beschwerden wie Arthralgien eine optimale Wirkung entfaltet. Die Auswahl des entsprechenden Präparats sollte sich daher in erster Linie nach

  • dem Nebenwirkungsprofil,
  • Aspekten die Compliance des Patienten betreffend (Darreichungsform, Anzahl der Tabletten bzw. Kapseln, Granulat) und
  • nach ökonomischen Gesichtspunkten

richten. Eine wesentliche Erleichterung bringt die Tatsache, dass 5-ASA nicht mehr über den ganzen Tag verteilt regelmäßig eingenommen werden müssen, sondern, dass die gesamte Dosis einmal morgens eingenommen werden kann. Die 5-ASA-Therapie ist in dieser Patientengruppe in etwa 60 % erfolgreich. Patienten, die auf eine orale Therapie mit 5-ASA nicht ansprechen, sollten mit oralem Prednisolon in einer Dosierung von 1–1,5 mg/kg/Tag behandelt werden.

Therapie des akuten moderaten bis schweren Schubs

Morbus Crohn

Ein schwerer Schub eines M. Crohn sollte anfänglich mit einem Steroid therapiert werden, wobei die Initialdosierung 1 mg/kg Körpergewicht Prednisolonäquivalent beträgt. Üblicherweise sprechen innerhalb von 10–14 Tagen etwa 60–80 % der Patienten auf diese Therapie an und kommen in klinische Remission. Eine Mukosaheilung ist jedoch mit Steroiden nicht zu erreichen. Bei Anzeichen einer klinischen Remission sollte die Dosis in 1- bis 2-wöchigen Abständen um 10 mg Prednisolon reduziert werden. Prinzipiell ist eine Therapiedauer von etwa 8–12 Wochen anzustreben, wobei eine Dauertherapie immer zu vermeiden ist. Falls ein Ausschleichen der Steroidtherapie nicht möglich erscheint, also eine Steroidabhängigkeit vorliegt, ist üblicherweise die klare Indikation für eine immunsuppressive oder Anti-TNF-Therapie gegeben. Per definitionem versteht man unter einer Steroidabhängigkeit das Wiederauftreten von Beschwerden bei einer Reduktion von Prednisolon unter 10 mg oder Budesonid unter 3 mg nach mehr als 3-monatiger Steroidgabe sowie das Wiederauftreten von Beschwerden innerhalb von 3 Monaten nach Beendigung der Steroidtherapie. Demgegenüber steht die Steroidrefraktärität, worunter man ein Nichtansprechen auf eine Steroidtherapie mit einer Dosis von 0,75 mg/kg KG Prednisolonäquivalent über 3 Wochen versteht.

Bei Steroidabhängigkeit sowie Steroidrefraktärität besteht die Indikation für eine immunsuppressive Therapie mit Thiopurinen, wie Azathioprin und 6-Mercaptopurin, oder eine Biologikatherapie. Leider benötigen Thiopurine meistens 3–6 Monate bis zur Entfaltung der vollen Wirksamkeit, sodass ihr alleiniger Einsatz im akuten Schub nicht sinnvoll erscheint. Derzeit stehen in Österreich beim M. Crohn mit Infliximab und Adalimumab zwei Anti-TNF-Blocker zur Verfügung ( Abb. 4 ). Infliximab, als chimerischer murinhumaner Antikörper war der erste zugelassene Anti-TNF-Blocker in der Therapie des M. Crohn sowie auch der Colitis ulcerosa. Infliximab wird als intravenöse Infusion in einer Dosis von 5 mg/kg KG als Induktion zu Woche 0, 2 und 6 sowie anschließend als Erhaltungstherapie alle 8 Wochen verabreicht. Der Wirkungsmechanismus von Infliximab wird bis heute nicht vollständig verstanden, jedoch scheint Infliximab neben der Neutralisation von zirkulierendem und membrangebundenem TNF-α auch aktivierte T-Zellen und Makrophagen zu lysieren und bei T-Zellen eine Apotose zu induzieren. Infliximab konnte seine Effektivität in der Induktion und Erhaltung einer klinischen Remission bei Patienten mit luminaler Aktivität sowie fistulierendem Verlauf unter Beweis stellen. Infliximab induziert ebenfalls eine Mukosaheilung, reduziert der Krankenhausaufenthaltsdauer und der Anzahl der Operationen und erhöht der Lebensqualität.

Adalimumab ist ein vollhumanisierter Anti-TNF-Antikörper, der nach Induktion mit 160 mg und anschließend 80 mg als Erhaltungstherapie in einer Dosis von 40 mg alle 2 Wochen subkutan appliziert werden soll.

Die Indikationsstellung zu einer Therapie mit Infliximab oder Adalimumab sollte spezialisierten Zentren vorbehalten bleiben, wobei die weitere Verabreichung der Substanz auch im ambulanten oder niedergelassenen Bereich problemlos möglich ist.

Als relevante und wichtige Nebenwirkung ist v. a. die erhöhte Rate an Infektionen zu bedenken, was natürlich v. a. auch für Steroide und Thiopurine gilt. Fieberhafte Infekte unter einer immunsuppressiven Therapie sind daher immer sehr ernst zu nehmen, rasch abzuklären und entsprechend zu therapieren. Als schwerwiegende Nebenwirkung ist in erster Linie die Reaktivierung einer Tuberkulose oder z. B. einer chronischen Hepatitis B zu nennen. Aus diesem Grund muss vor Einleitung einer immunsuppressiven Therapie mit Thiopurinen oder Anti-TNF-Blockern immer eine Tuberkulose sowie eine Hepatitis B ausgeschlossen werden.

Anti-TNF-Blocker wirken bei etwa Dreiviertel der therapierten M.-Crohn-Patienten. Leider muss bei etwa einem weiteren Viertel der Patienten innerhalb eines Jahres ein Wirkungsverlust verzeichnet werden. Nach Ausschluss anderer Ursachen für die Symptomverschlechterung, wie eine Clostridium difficile- oder Zytomegalievirus-Infektion, kommt die Überlegung zur Therapieintensivierung oder zum Wechsel auf einen anderen Anti-TNF-Blocker. Diese Entscheidung kann aufgrund der klinischen Einschätzung oder mithilfe von Talspiegel- und Antikörperbestimmung erfolgen.

Prinzipiell scheint es beim M. Crohn als stetig progredienter und destruierender Erkrankung notwendig, eine frühzeitige effektive Therapie einzuleiten, die in der Lage ist, eine Mukosaheilung herbeizuführen und somit die Krankheitsprogression unterbindet ( Abb. 5 ). Wie der derzeitigen Datenlage zu entnehmen ist, scheint die Kombinationstherapie, also die Kombination eines Anti-TNF-Blocker mit Azathioprin derzeit die potenteste Option darzustellen ( Abb. 6 ). Leider beherbergt diese Therapieform auch das größte Risiko für Infektionen, Malignome und Lymphome. Da derzeit bei Erstmanifestation eines M. Crohn die Prognose, ob benigner oder chronisch rezidivierender Verlauf, nicht einzuschätzen ist, muss die Einleitung einer derartigen immunsuppressiven Therapie gut überlegt sein.

In naher Zukunft steht in der Therapie des M. Crohn mit Vedolizumab ein weiteres Biologikum zur Verfügung. Hierbei handelt es sich um einen darmspezifischen Blocker der das Einwandern von Entzündungszellen in die Darmschleimhaut unterbindet.

Colitis ulcerosa

Bei einem schwerer Schub eine Colitis ulcerosa besteht die Indikation für die primäre Verabreichung systemischer Steroide. Die empfohlene Dosis liegt bei 1 mg/kg KG Prednisolonäquivalent pro Tag. Eine orale Therapie ist meist ausreichend. Bei Patienten mit schwerer Colitis ulcerosa liegt die Ansprechrate auf eine Steroidtherapie bei knapp unter 50 %. Bei Steroidabhängigkeit besteht auch hier die Indikation zur immunsuppressiven Therapie. Hierbei sollte initial ein Thiopurin verwendet werden. Bei fehlendem Ansprechen besteht die Indikation zur TNF-Blocker-Therapie. Hierbei ist neben Infliximab und Adalimumab nun auch Golimumab für die Therapie der Colitis ulcerosa zugelassen ( Abb. 4 ). Vedolizumab wird in dieser Indikation vermutlich in den nächsten Monaten zugelassen werden.

Bei jedem Versagen einer immunsuppressiven Therapie muss jedoch auch an die Möglichkeit einer anderen Ursache wie eine Clostridium-difficile-oder Zytomegalievirus-Infektion gedacht werden. Hierbei muss erwähnt werden, dass die entsprechenden Nachweistests keine sehr hohe Sensitivität besitzen und somit auch ein empirischer Therapieversuch mit z. B. Vancomycin oral manchmal sinnvoll ist. Bei Verschlechterung der Beschwerden kann sich die Colitis ulcerosa in einen, früher als fulminate Kolitis bezeichneten Zustand entwickeln, der durch ausgeprägte Allgemeinsymptome, wie

  • ein reduzierter Allgemeinzustand,
  • Fieber,
  • Tachykardie,
  • ein Hämoglobinwert von < 10 mg/dl,
  • massive blutige Diarrhöen (> 10/Tag),
  • deutlich erhöhte Entzündungsparameter, charakterisiert durch BSG > 50, Leukozyten > 15.000/μl, CRP > 4,5 mg/dl oder Serumalbumin < 3 g/l, und
  • unter Umständen durch ein drohendes toxisches Megakolon

gekennzeichnet ist.

Es ist wichtig, die Betreuung derartig bedrohter Patienten an Zentren mit entsprechender Erfahrung und Infrastruktur durchführen zu lassen. Vor Jahren war ein derartiger Schub mit einer Mortalität von über 30 % verbunden. Dies muss man sich bei jeder therapeutischen Überlegung vor Augen führen.

Ziel der medikamentösen Therapie ist hier in erster Linie die Mortalität zu senken und in zweiter Linie die Kolektomie zu vermeiden. Die Therapie besteht zunächst aus der intravenösen Gabe von Korticosteroiden (1 mg/kg KG). Sollte es nach 3–5 Tagen zu keiner klinischen Stabilisierung kommen, sind Therapieversuche mit Infliximab oder Cyclosporin A angezeigt. Aufgrund von großen aktuellen Studien wird von vielen Zentren heute die Verwendung von Infliximab bevorzugt. Eine immunsuppressive Therapie mit Azathioprin ist parallel zu beginnen. Nach 3–4 Monaten kann v. a. Cyclosporin A dann abgesetzt werden. Kommt es bei diesem Vorgehen zu einem erneuten Schub, ist die Kolektomie indiziert. Als Alternative zu Cyclosporin A bietet sich eventuell die Verwendung von Tacrolimus an.

Remissionserhaltende Therapie

Morbus Crohn

Eine remissionserhaltende Therapie ist laut den ECCO-Leitlinien bereits nach dem ersten Schub zu überlegen, wenn die Remission nur mithilfe eines systemischen Kortisons erzielt werden konnte. Empfohlen wird hier v. a. Azathioprin in einer Dosis von 2–2,5 mg/kg Körpergewicht ( Tab. 6 ). Da die Wirkung meisten mit einer Verzögerung von 3–6 Monaten eintritt, ist dies bei Therapiebeginn entsprechend zu berücksichtigen. Azathioprin kann v. a. im ersten Monat bei etwa jedem fünften Patienten einige unerwünschte Wirkungen wie Pankreatitis, Hepatopathie sowie Panzytopenie mit sich führen. In etwa 15 % der Fälle können diese unerwünschten Wirkungen ein Umstellen der Therapie auf 6-Mercaptopurin oder sogar ein Absetzen von Azathioprin notwendig machen. Aus diesem Grund muss der Patient in den ersten Monaten nach Therapiebeginn engmaschig kontrolliert werden.

Tab6Wkmag3Morbus

Eine Erhaltungstherapie sollte nicht Ablauf von 4–5 Jahren beendet werden, da sonst neuerliche Schübe als wahrscheinlich anzusehen sind. Wurde der akute Schub mit Hilfe eines Anti-TNF-Blockers therapiert, soll dieser als Erhaltungstherapie weitergeführt werden.

Colitis ulcerosa

Bei der Proktitis ulcerosa sind 5-ASA-Suppositorien zweimal 500 mg/Tag oder 1 g/dreimal wöchentlich zu empfehlen. Orale Aminosalicylate spielen hier nur eine untergeordnete Rolle. Bei häufigen Schüben wird jedoch eine orale/rektale 5-ASA-Kombinationsgabe empfohlen. Diese remissionserhaltende Therapie wird für mindestens 2 Jahre empfohlen.

5-ASA-Klysmen sind bei der linksseitigen Kolitis der oralen Gabe überlegen. Die empfohlene Dosis beträgt 1 g/Tag oder 4 g/alle 3 Tage. Wie bei der Proktitis wird bei häufigen Schüben eine orale/rektale 5-ASA-Kombinationsgabe empfohlen. Eine Klysmentherapie wird allerdings auf Dauer von den meisten Patienten abgelehnt und damit ist eine orale Therapie für mindestens 2 Jahre empfohlen.

Für 5-ASA besteht bei einer Pankolitis eine gesicherte Wirksamkeit. Die minimale Behandlungsdauer in diesen Studien betrug 6 Monate in einer Dosierung von 0,8–4 g/Tag. Die Erhaltungsdosis beträgt mindestens 1,5 g täglich, verabreicht für mindestens 2 Jahre. Patienten, die unter einer wirksamen remissionserhaltenden Therapie mit Azathioprin stehen, haben keinen weiteren Nutzen von einer zusätzlichen 5-ASA-Einnahme.

Eine Alternative zu dieser antiinflammatorischen Therapie bietet die Rezidivprophylaxe mit Escherichia coli NISSLE. Für andere Probiotika und alternative Therapieformen (Weihrauchextrakte, Aloe-vera-Einläufe, Akupunktur etc.) gibt es keine gesicherten Wirksamkeitsdaten. Mehr als die Hälfte der Patienten mit Colitis ulcerosa benötigen als Dauertherapie heute eine Behandlung mit einem Immunsuppressivum oder einem Anti-TNF-Präparat. Beide Anti-TNF-Therapien sind nach Versagen oder Nichtwirksamkeit von Azathioprin für die Langzeittherapie bei Colitis ulcerosa geeignet und wirksam. Eine Remission ist nach 1–2 Jahren Therapiedauer in 20–30 % der Patienten zu erwarten. Sollten alle diese Therapien zu keiner Remission führen, ist das Einbringen in eine klinische Studie sinnvoll. Erst nach Versagen der medikamentösen Therapieoptionen ist der Gang zum Chirurgen mit Kolektomie angezeigt.

Fazit für die Praxis

Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen stellen v. a. in den Industriestaaten ein zunehmendes Problem dar, von dem v. a. junge Patienten betroffen sind. Die wahrscheinlichste Ursache für die Entstehung und den Verlauf dieser Erkrankung ist ein gestörtes Zusammenspiel zwischen Darmflora und dem Immunsystem bei genetisch prädisponierten Personen. Da diese Erkrankung die Patienten durch Diarrhö und Schmerzen stark kompromittiert, ist eine adäquate Therapie anzustreben. Die Behandlung hat sich in den letzten Jahren deutlich verbessert, so stehen neben den etablierten immunsuppressiven Therapieoptionen zahlreiche Biologika zur Verfügung. Zu den Anti-TNF-Blockern, wie Infliximab und Adalimumab, gesellt sich nun Golimumab als weiterer vollhumanisierter Antikörper. Zudem steht nun auch das erste darmspezifische Biologikum, nämlich Vedolizumab, zur Verfügung. Weitere interessante Medikamente (Ustekinumab, Tofacitinib, etc) befinden sich in entsprechenden klinischen Studien. Somit ist eine gute Kommunikation und Zusammenarbeit mit einem CED-Zentrum für die adäquate Behandlung dieser Patienten und den weiteren Verlauf der Erkrankung essenziell.

Literatur

Die Literaturangaben können beim Autor angefordert werden.

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt. R.O. Koch und H. Tilg geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht. Dieser Beitrag beinhaltet keine Studien an Menschen oder Tieren.

Abb. 1:  a Milder Befall der Schleimhaut bei M. Crohn, b tiefe längliche Ulzerationen bei M. Crohn, c Granularität bei Colitis ulcerosa mit Mayo endoskopischem Subscore= 1, d Ulzerationen bei bei Colitis ulcerosa mit Mayo endoskopischem Subscore= 3

Abb. 1: a Milder Befall der Schleimhaut bei M. Crohn, b tiefe längliche Ulzerationen bei M. Crohn, c Granularität bei Colitis ulcerosa mit Mayo endoskopischem Subscore= 1, d Ulzerationen bei bei Colitis ulcerosa mit Mayo endoskopischem Subscore= 3

Abb. 2:  4 unterschiedliche Verlaufsformen, die über etwa 5 Jahre beobachtet wurden, beschrieben aus den Daten der norwegischen IBSEN-Kohorte mit 843 CED-Patienten. (Mit freundl. Genehmigung modifiziert nach den Daten von Hendriksen in Scand J Gastroenterol 2007 und Solberg in Scand J Gastroenterol 2009)

Abb. 2: 4 unterschiedliche Verlaufsformen, die über etwa 5 Jahre beobachtet wurden, beschrieben aus den Daten der norwegischen IBSEN-Kohorte mit 843 CED-Patienten. (Mit freundl. Genehmigung modifiziert nach den Daten von Hendriksen in Scand J Gastroenterol 2007 und Solberg in Scand J Gastroenterol 2009)

Abb. 3:  Potenzielle Therapieoptionen im Zusammenspiel von Mikrobiota und mukosalem Immunsystem

Abb. 3: Potenzielle Therapieoptionen im Zusammenspiel von Mikrobiota und mukosalem Immunsystem

Abb. 4:  Biologika, in diesem Fall Anti-TNF-Blocker, in Abhängigkeit vom Humanisierungsgrad. (Mit freundl. Genehmigung modifiziert nach Paul Rutgeerts in Gastroenterology 2009)

Abb. 4: Biologika, in diesem Fall Anti-TNF-Blocker, in Abhängigkeit vom Humanisierungsgrad. (Mit freundl. Genehmigung modifiziert nach Paul Rutgeerts in Gastroenterology 2009)

Abb. 5:  Progressiv, destruierender Verlauf des M. Crohn, symbolisch vergleichbar mit dem Brand eines Hauses. So muss die Feuerwehr frühzeitig eingreifen, da bei einem bereits bis auf die Grundmauern abgebrannten Haus nicht mehr viel zu retten ist Dementsprechend muss die medikamentöse Behandlung bei einen Teil der Patienten frühzeitig und effektiv erfolgen, um irreversible Schäden der Darmwand zu verhindern. (Mit freundl. Genehmigung modifiziert aus Pariente in Inflamm. Bowel Dis. 2010)

Abb. 5: Progressiv, destruierender Verlauf des M. Crohn, symbolisch vergleichbar mit dem Brand eines Hauses. So muss die Feuerwehr frühzeitig eingreifen, da bei einem bereits bis auf die Grundmauern abgebrannten Haus nicht mehr viel zu retten ist Dementsprechend muss die medikamentöse Behandlung bei einen Teil der Patienten frühzeitig und effektiv erfolgen, um irreversible Schäden der Darmwand zu verhindern. (Mit freundl. Genehmigung modifiziert aus Pariente in Inflamm. Bowel Dis. 2010)

Abb. 6:  Im Sonic-Trial wurde bei 508 Patienten mit einem moderaten bis schweren Schub eines M. Crohn frühzeitig, d. h. bereits 2,3 Jahre nach Diagnosestellung, eine Azathioprin(AZA)- oder Infliximab(IFX)-Monotherapie verglichen mit einer Kombinationstherapie eingeleitet. Es zeigt sich, dass in diesem Patientenkollektiv mit einer Kombinationstherapie (Azathioprin und Infliximab) mehr Patienten in klinische Remission und zur Mukosaheilung gebracht werden können als mit einer Azathioprin- oder Infliximab-Monotherapie

Abb. 6: Im Sonic-Trial wurde bei 508 Patienten mit einem moderaten bis schweren Schub eines M. Crohn frühzeitig, d. h. bereits 2,3 Jahre nach Diagnosestellung, eine Azathioprin(AZA)- oder Infliximab(IFX)-Monotherapie verglichen mit einer Kombinationstherapie eingeleitet. Es zeigt sich, dass in diesem Patientenkollektiv mit einer Kombinationstherapie (Azathioprin und Infliximab) mehr Patienten in klinische Remission und zur Mukosaheilung gebracht werden können als mit einer Azathioprin- oder Infliximab-Monotherapie

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