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Onkologie 11. April 2014

Therapie des multiplen Myeloms

Was ist gesichert?

Das multiple Myelom (MM) ist eine maligne Plasmazellerkrankung mit klonaler Entwicklung. Die monoklonale Gammopathie unbestimmter Signifikanz (MGUS) gilt als Vorstadium zum MM und muss differenzialtherapeutisch ebenso wie das „smoldering multiple myeloma“ (SMM) vom MM mit seinen Endorganschäden abgegrenzt werden. Eine hoch dosierte Chemotherapie mit Unterstützung durch autologe Blutstammzellen sollte bei den meisten Patienten angestrebt werden, um eine möglichst komplette und lang andauernde Remission zu erreichen. Ziele sind die weitgehende Symptomfreiheit, die Verhinderung von Organkomplikationen und die Lebensverlängerung. Patienten, bei denen dieses Konzept aufgrund des Alters und der Komorbiditäten nicht angewendet werden kann, können mit einer niedrig dosierten Chemotherapie behandelt werden, in der Regel mit Alkylanzien. Ziele sind hier die Verbesserung der Lebensqualität, aber auch die Lebensverlängerung. Durch Einbeziehung von Thalidomid, Lenalidomid, Pomalidomid, Bortezomib oder Carfilzomib in beide Konzepte konnten die Remissionsraten und Überlebenszeiten signifikant verbessert werden. Die allogene Stammzelltransplantation ist besonders im Verlauf des ersten Jahrs nach Transplantation mit einer relativ hohen Mortalität assoziiert und wird in Studien mit dem Ziel der Heilung weiterentwickelt. Sie ist für ausgewählte Patienten eine Alternative. Das Behandlungskonzept für MM-Patienten ist je nach individueller Konstellation durch lokale Strahlentherapie, Bisphosphonatgaben und supportive Immunglobulininfusionen zu ergänzen.

Abstract

Multiple myeloma (MM) is a malignant plasma cell disorder with clonal development. Monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) and smoldering multiple myeloma (SMM) are precursor stages of MM and both have to be differentiated from MM which is characterized by organ complications. High-dose chemotherapy combined with autologous stem cell support is the therapy of choice for most patients in order to achieve long-lasting complete remission with few symptoms, prevention of new organ complications and survival prolongation. Patients who cannot be intensively treated due to advanced age and comorbidities should be treated with low-dose chemotherapy, normally alkylating agents, for improved quality of life and also survival prolongation. Including thalidomide, lenalidomide, pomalidomide, bortezomib or carfilzomib in both high-dose and low-dose chemotherapy concepts results in a significantly higher remission rate and longer survival. Allogeneic stem cell transplantation is associated with a relatively high mortality during the first year after transplantation which will be refined with the aim of healing in various trials and is an alternative treatment approach for selected patients. A treatment concept for MM patients has to be individually complemented by local irradiation, administration of bisphosphonates and supportive infusions of immunoglobulins.

Das multiple Myelom (MM) ist eine maligne Plasmazellerkrankung. Heute geht man davon aus, dass sich der Tumor aus einer Plasmazelle über die Akkumulation mehrerer genetischer Aberrationen klonal entwickelt. Dabei wird eine symptomfreie Vorphase, die monoklonale Gammopathie unbestimmter Signifikanz (MGUS), durchlaufen [ 14 , 30 ]. Risikofaktorabhängig kann die jährliche Transformationsfrequenz in ein MM < 0,5 bis > 3 % betragen [ 17 ]. Daher kann diese Phase kurz sein, aber auch Jahre andauern. Die Prävalenz nimmt mit dem Alter deutlich zu. In der siebten Lebensdekade beträgt sie für das MM 0,08 % [ 2 ] und für die MGUS 3 % [ 16 ]. Es besteht Konsens, dass Personen mit MGUS nicht behandelt werden sollen, da per definitionem keine Symptome bestehen, die meisten Menschen mit MGUS aufgrund der natürlichen Sterblichkeit das MM nicht erleben und bisherige Daten gegen eine günstige therapeutische Beeinflussbarkeit des Verlaufs sprechen.

Bei der monoklonalen Gammopathie unbestimmter Signifikanz ist keine Therapie indiziert

Liegt bereits ein MM vor, ohne dass jedoch Endorganschäden (s. unten) bestehen, spricht man von einem „smoldering multiple myeloma“ (SMM; [ 12 ]). Das SMM wird je nach Vorliegen von Risikofaktoren in 3 Risikogruppen aufgeteilt ( Tab. 1 ), die durch ein ansteigendes Risiko des Übergangs in ein MM mit Endorganschäden charakterisiert sind. Neueste Studienergebnisse zeigen, dass eine frühzeitige Therapie des Hochrisiko-SMM die Zeit bis zur Progression zum MM und die Überlebenszeit verlängern kann [ 23 ].

Tab1_WKMag_24

Ein behandlungsbedürftiges MM hingegen wird heute definiert durch den Nachweis eines monoklonalen Proteins im Serum oder Urin, monoklonale Plasmazellen im Knochenmark und das Vorhandensein krankheitsbedingter Endorganschäden ( Tab. 2 ; [ 12 ]).

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Kann kein monoklonales Protein gefunden werden, spricht man von einem nichtsezernierenden MM. Fast alle Endorganschäden können durch die CRAB-Kriterien beschrieben werden:

  • C: Hyperkalzämie
  • R: renale Beteiligung
  • A: Anämie
  • B: Knochendestruktionen („bone destruction“)

Hyperkalzämie und Knochendestruktionen sind Ausdruck erhöhter Osteoklastenaktivität, ausgelöst durch Zytokine, die von den Tumorzellen produziert werden. Auch die Anämie wird weitgehend durch eine zytokinvermittelte Knochenmarksuppression bedingt. Fast ausnahmslos sind bei Patienten mit MM die Konzentrationen polyklonaler Immunglobuline im Serum vermindert. Dies manifestiert sich bei einem Drittel bis der Hälfte der Patienten in einer Neigung zu Infekten, die in vielen Fällen lebensbedrohlich sind. Zu den weniger häufigen Komplikationen der Grunderkrankung gehören Polyneuropathie, Hyperviskosität, extramedulläre Tumoren, Gerinnungsstörungen und Amyloidose.

Bei der überwiegenden Zahl der Patienten ist das multiple Myelom bisher nicht kurativ behandelbar.

Jedoch zeigen Analysen einer großen Gruppe von Patienten (n = 2981), dass sich die Prognose in den letzten 10 Jahren im Vergleich zu den Vorjahren deutlich verbessert hat (mittlere Überlebenswahrscheinlichkeit: 45 vs. 30 Monate; [ 13 ]). Zurückgeführt wird dies auf den häufigeren Einsatz der Hochdosischemotherapie (HDCT) und die Einführung neuer Substanzen in die Behandlung ( Tab. 3 ). Studiengruppen berichten nach Hochdosistherapie und autologer Stammzelltransplantation bei Erreichen einer kompletten Remission über ein krankheitsfreies Überleben von 15–20 % auch nach 15 Jahren [ 22 ]. Ebenfalls gibt es Patienten mit MM, die nach allogener Stammzelltransplantation Langzeitüberlebende sind [ 5 ].

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Therapiestrategie

Ziele der Behandlung sind das Erreichen weitgehender Symptomfreiheit, die Verhinderung zukünftiger Organkomplikationen und die Lebensverlängerung. Hierzu ist in der Regel eine systemische Chemotherapie erforderlich, mit der eine möglichst lang andauernde Remission bei geringer Resttumorzellzahl induziert werden soll. Am besten lässt sich dies mit einer HDCT und unterstützender Rückgabe autologer Blutstammzellen erreichen, in besonderen Fällen auch mit einer allogenen Blutstammzelltransplantation.

Bei jedem Patienten mit multiplem Myelom muss die Eignung für eine HDCT geprüft werden

Entsprechend muss bei jedem Patienten mit neu diagnostiziertem MM bewertet werden, ob er ein potenzieller Kandidat für eine HDCT ist ( Abb. 1 ). Aufgrund der besseren Organfunktionen und der damit verbundenen geringeren therapiebedingten Komplikationen profitieren eher jüngere Patienten von einem solchen Therapieansatz. Bei nicht für eine HDCT geeigneten Patienten sollte eine niedrig dosierte Chemotherapie angewendet werden. Bei Kombination mit Bortezomib, Lenalidomid oder Thalidomid ermöglicht sie inzwischen ebenfalls hohe Remissionsraten und eine niedrige Resterkrankung.

Zum schnelleren Erreichen von Schmerzfreiheit, bei frakturgefährdeten Osteolysen, drohenden Komplikationen aufgrund eines Weichteilanteils oder Konsolidierung primär operativ versorgter Frakturen ist die Strahlentherapie in das Behandlungskonzept einzubeziehen. Die Kyphoplastie, eine Weiterentwicklung der Vertebroplastie, kann unter bestimmten Voraussetzungen bei Wirbelkörpersinterungen zur Schmerzlinderung und zur Wiederherstellung der Wirbelkörperhöhe eingesetzt werden [ 9 ].

Die Bisphosphonate Clodronat, Pamidronat und Zoledronat sind bei Patienten mit MM und ossärer Beteiligung für die Langzeittherapie zugelassen. Durch Inhibierung der Osteoklastenaktivität reduzieren sie signifikant Knochenschmerzen, die Zahl der Hyperkalzämieepisoden und das Auftreten neuer Knochenläsionen [ 29 ]. Zur Vermeidung von Bisphosphonat-induzierten Kieferosteonekrosen sollten bei allen Patienten vor Therapiebeginn potenzielle Entzündungsherde im Kiefer- und Zahnbereich saniert werden. Zudem ist die Bisphosphonat-Gabe bei Remission der Grunderkrankung nicht länger als 2 Jahre fortzusetzen.

Bei MM-Patienten mit Antikörpermangel und klinisch relevanter Infektanfälligkeit (sekundäres Antikörpermangelsyndrom) ist eine mittel- bis langfristige Infektprophylaxe mit i.v.-Immunglobulinen in einer Dosis von 0,2–0,4 g/kgKG alle 3–4 Wochen indiziert [ 1 ].

Hochdosischemotherapie und autologe Blutstammzelltransplantation

Für die HDCT mit Unterstützung durch autologe hämatopoetische Stammzellen eignen sich Chemotherapeutika, die bei Dosiseskalation signifikant mehr Tumorzellen vernichten und bei denen Hämatotoxizität der entscheidende dosislimitierende Faktor ist. Diese Eigenschaften haben Alkylanzien wie Melphalan, ein klassisches Chemotherapeutikum beim MM. Eine Steigerung der Dosis auf 200 mg/m2 Körperoberfläche entspricht etwas mehr als dem 10-Fachen der konventionellen Dosis. Sie führt nach Rückgabe autologer Blutstammzellen über eine kurze Phase der Zytopenie im peripheren Blut zur schnellen Knochenmarkregeneration bei sonst in der Regel nur geringer zusätzlicher Toxizität. Dabei kommt es zu wesentlich höheren Remissionsraten; die Tumorzellreduktion ist 1–2 log stärker als bei konventioneller Dosis.

Die erste randomisierte Studie konnte einen im Vergleich zur konventionellen Polychemotherapie signifikanten Vorteil der HDCT und Rückgabe autologen Knochenmarks bezüglich der Überlebenswahrscheinlichkeit der MM-Patienten zeigen, wobei in diesem Protokoll 140 mg/m2 Melphalan mit einer 8-Gy-Ganzkörperbestrahlung kombiniert wurde [ 4 ]. In einer englischen Studie wurde die Gabe von 200 mg/m2 Melphalan und anschließende Rückgabe autologer peripherer Blutstammzellen mit der konventionellen Chemotherapie verglichen. Auch hier wurden eine längere rezidivfreie Zeit und ein verbessertes Gesamtüberleben festgestellt [ 7 ]. Beide Studien schlossen Patienten in einem Alter > 65 Jahre aus. In dieser Altersgruppe ist die Indikation zur HDCT weniger klar, da es nur wenige Daten gibt, die sich zudem auf ausgewählte Patienten beziehen. In einer Studie wurde eine reduzierte HDCT bei Patienten zwischen 50 und 70 Jahren randomisiert mit der konventionellen Melphalan/Prednison-Behandlung verglichen; die 65- bis 70-Jährigen wurden separat ausgewertet [ 26 ]. Die mit der HDCT behandelten Patienten schnitten bezüglich des Überlebens signifikant besser ab.

Viele Patienten erhalten im Krankheitsverlauf mehrere HDCT. Verschiedene Arbeitsgruppen haben untersucht, ob eine Tandemtherapie, d. h. 2 HDCT in kurzem Abstand ohne zwischenzeitliches Rezidiv, im Vergleich zu einer einzelnen HDCT oder einer weiteren HDCT erst bei Rezidiv Vorteile hat. Die Ergebnisse sind uneinheitlich und nur eingeschränkt vergleichbar [ 24 ]. Konsens besteht dahingehend, dass Patienten mit Verbesserung der Remissionsqualität nach der ersten HDCT bei nicht erreichter kompletter Remission (CR) oder sehr guter partieller Remission (VGP) von einer zweiten Transplantation profitieren.

Fast alle HDCT-Konzepte schließen eine Vorbehandlung mit niedrig dosierter Chemotherapie ein.

Das Ziel ist, mit einer möglichst weitreichenden Teilremission gute Voraussetzungen für die nötige Stammzellgewinnung und die nachfolgende HDCT zu schaffen. Dabei müssen für Knochenmarkstammzellen toxische Medikamente wie Melphalan vermieden werden, um die Gewinnung einer ausreichenden Stammzellzahl nicht zu gefährden. Seit der Einführung des Proteasominhibitors Bortezomib, von Thalidomid und dessen weniger neurotoxischen Derivats Lenalidomid in die Therapie des MM wurden diese Substanzen in vielen Studien und sehr unterschiedlichen Kombinationen mit Anthrazyklinen, Dexamethason und anderen Zytostatika als Vorbehandlung untersucht. Dabei wurden sehr hohe Remissionsraten ohne Beeinträchtigung der Stammzellgewinnung beobachtet. Patienten mit Translokation (t4;14) oder Deletion (17p13), die auch von einer HDCT bisher wenig profitierten, erlangen unter Einbeziehung von Bortezomib eine Verbesserung ihrer Prognose.

Wurde die erste Remission induziert (nach 4–6 Chemotherapiezyklen), erfolgt die Stammzellgewinnung. In den meisten Protokollen erhalten die Patienten höher dosiertes Cyclophosphamid. Bei Regeneration unter Stimulation mit dem granulozytenkoloniestimulierenden Faktor (G-CSF) werden die CD34 +-Stammzellen aus dem peripheren Blut durch Zytapherese gewonnen und bis zur Rücktransfusion nach HDCT kryokonserviert. In besonderen Fällen kann eine Apherese auch nach alleiniger G-CSF-Stimulation, ggf. mit Plerixafor, erfolgen („steady state“). Plerixafor ist ein Antagonist des Chemokinrezeptors CXCR4 und in Kombination mit G-CSF zur Mobilisierung hämatopoetischer Stammzellen ins periphere Blut bei MM-Patienten zugelassen, die sonst keine ausreichende Zahl an Stammzellen mobilisieren können.

Allogene Blutstammzelltransplantation

Vor der klassischen allogenen Blutstammzelltransplantation bei MM wird zur Konditionierung eine HDCT gegeben. Neben einer Tumorreduktion trägt sie zu der Immunsuppression bei, die zum Anwachsen allogener hämatopoetischer Stammzellen nötig ist. Zusammen mit den Stammzellen werden immunkompetente Zellen übertragen, für die Immunreaktionen gegen Plasmazellen des MM in vivo nachgewiesen wurden (Graft-versus-Myelom-Effekt). Dadurch wird bei einem höheren Anteil an Patienten eine molekulare Remission erreicht als nach HDCT (50 % vs. 7 %; Bestimmung des Immunglobulinschwerketten-Rearrangements mithilfe der Polymerase-Kettenreaktion; [ 8 ]). Trotz der deutlichen Fortschritte in den letzten Jahren ist diese Therapieform mit einer relativ hohen Mortalität verbunden, insbesondere im Verlauf des ersten Jahrs nach Transplantation. Daher konnte bei widersprüchlichen Studiendaten kein Vorteil im Vergleich zur HDCT und Gabe autologer Stammzellen gesehen werden [ 6 ].

Durch Dosisreduzierung der Zytostatika, Verwendung von Fludarabin und ggf. Ganzkörperbestrahlung mit 2 Gy wird inzwischen bei geringerer Toxizität hauptsächlich der Graft-versus-Myelom-Effekt der allogenen Blutstammzelltransplantation genutzt und damit eine Verbesserung der Mortalität erreicht. Der geringere oder fehlende Effekt der Konditionierung direkt auf die Plasmazellen kann durch eine vorgeschaltete HDCT und Rückgabe autologer hämatopoetischer Stammzellen ausgeglichen werden. Dieses Auto-allo-Konzept wird aktuell von mehreren Arbeitsgruppen untersucht und fortentwickelt. Bisher publizierte Daten zum Vergleich von Auto-allo-Konzepten mit der HDCT und autologen Blutstammzellunterstützung als gegenwärtiger Standard lassen noch keine klaren Aussagen über mögliche Vorteile zu [ 3 , 11 ]. Allerdings wird die allogene Blutstammzelltransplantation bei Hochrisikopatienten (17p del, Plasmazellenleukämie, extramedulläre Manifestationen) aufgrund erster vielversprechender Daten und der ungünstigen Prognose nach alleiniger HDCT und autologer Blutstammzellunterstützung zunehmend eingesetzt.

Eine Immuntherapie mit Spenderlymphozyten kann bei allogen transplantierten MM-Patienten im Rezidiv durchgeführt werden, aber auch zur Induktion einer molekularen Remission, wenn diese nach allogener Blutstammzelltransplantation allein nicht erreicht wurde [ 19 ]. Hierdurch wird in der Regel eine Graft-versus-Host-Erkrankung ausgelöst, die mit einem wirksamen Graft-versus-Myelom-Effekt einhergeht [ 20 ].

In aktuellen Studien wird überprüft, welchen Stellenwert die neuen Substanzen Thalidomid, Lenalidomid, Pomalidomid, Bortezomib und Carfilzomib bezüglich der primären Remissionsinduktion oder Konsolidierung der Remission nach allogener Blutstammzelltransplantation haben könnten.

Tab4_WKMag_28

Niedrig dosierte Chemotherapie

MM-Patienten, die aufgrund fortgeschrittenen Alters, therapierelevanter Begleiterkrankungen oder individueller Gründe eine HDCT nicht erhalten können, sollten mit einer niedrig dosierten (konventionellen) Chemotherapie in Kombination mit neuen Substanzen behandelt werden. Zugelassene Kombinationen sind derzeit Bortezomib/Melphalan/Prednison [ 28 ] und Thalidomid/Melphalan/Prednison [ 10 , 25 ]. Beide Kombinationen zeichnen sich im Vergleich zur alleinigen Gabe von Melphalan/Prednison durch signifikant höhere Remissionraten, eine verlängerte rezidivfreie Zeit und in jeweils einer Studie durch ein längeres Gesamtüberleben aus. Die Vorteile werden durch die höhere Toxizität, v. a. Neurotoxizität, erkauft, was bei vielen Patienten eine länger andauernde relevante Einschränkung der Lebensqualität bedeuten kann. Dies ist insbesondere in Situationen zu berücksichtigen, in denen die Palliation im Vordergrund steht.

Vor Einführung der neuen Substanzen wurde eine Induktion mit 1–2 Zyklen Melphalan/Prednison über die maximal erreichbare Remission hinaus (beurteilt anhand des Abfalls der Myelomproteinkonzentration) und eine Reinduktion nach demselben Schema im ersten Rezidiv nach längerem Remissionsintervall erfolgreich durchgeführt [ 27 ]. Ob diese Strategie bei Hinzunahme der neuen Substanzen noch anwendbar ist, ob es eine optimale Anzahl an Remissionsinduktionszyklen gibt und welche die beste Reihenfolge möglicher Rezidivschemata bei gegebener Erstlinientherapie ist, bleibt noch zu klären. Zugelassene Rezidivtherapien sind Bortezomib, liposomales Doxorubicin/Bortezomib, Lenalidomid/Dexamethason, Bendamustin/Prednison und Pomalidomid/Dexamethason. Darüber hinaus gibt es eine größere Zahl weiterer Kombinationen, unter Einschluss weiterer Medikamente wie Cyclophosphamid und Carmustin (BCNU), die in der Literatur für die Rezidivtherapie beschrieben sind.

Remissionserhaltungsbehandlungen mit Chemotherapie, Steroiden oder Interferon-α wurden in der Vergangenheit in vielen Studien untersucht. Klinisch relevante Verbesserungen der Prognose ließen sich dabei nicht erreichen, weshalb man von solchen Therapieansätzen wieder abgekommen ist. Seitdem neue Medikamente zur Verfügung stehen, wird die Strategie der Erhaltung oder Konsolidierung einer zuvor induzierten Remission erneut aufgegriffen. Die bisherigen Daten sind jedoch noch unvollständig und uneinheitlich [ 21 ].

Therapie des „smoldering multiple myeloma“

Bisher wurde bei Vorliegen eines SMM, d. h. eines MM ohne Endorganschäden, keine Therapie durchgeführt. Allerdings verdeutlichten Analysen der Patientenverläufe, dass verschiedene Risikogruppen definiert werden können ( Tab. 1 , Tab. 4 , [ 15 , 18 ]). Bei Patienten mit hohem Progressionsrisiko konnten in einer prospektiven, randomisierten Studie durch eine Induktionstherapie mit Lenalidomid/Dexamethason und eine anschließende 2-jährige Erhaltungstherapie mit Lenalidomid die Zeit bis zur Entwicklung eines MM und die Überlebenszeit deutlich verlängert werden [ 23 ]. Auch wenn weitere Studien notwendig sind, zeigt sich klar, dass eine exakte Risikobestimmung des SMM in Zukunft für die Therapieentscheidung wichtig sein wird.

Fazit für die Praxis

  • Vor einer Indikationsstellung zur Behandlung des multiplen Myeloms muss die Differenzialdiagnose zum „smoldering multiple myeloma“ und zur monoklonalen Gammopathie unbestimmter Signifikanz erfolgen.
  • Die Prognose der Patienten hat sich in den letzten Jahren deutlich verbessert. Langzeitremissionen werden bei einem kleinen Teil der Patienten beobachtet.
  • Diese Erfolge werden auf den Einsatz der Hochdosischemotherapie mit Unterstützung durch autologe Blutstammzellen und die Verfügbarkeit der neuen Therapeutika Thalidomid, Lenalidomid, Pomalidomid, Bortezomib sowie Carfilzomib zurückgeführt.
  • Laufende und zukünftige Studien, die u. a. molekulare und biologische Marker einbeziehen, lassen weitere Fortschritte im gezielten Einsatz dieser Substanzen erwarten.
  • Die Therapie des multiplen Myeloms ist im Vergleich zur Vergangenheit wesentlich differenzierter und auch kostenintensiver geworden. Daher ist ein rationaler Einsatz der Therapieoptionen durch den Hämatologen oder Onkologen erforderlich.

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt. D. Peest, A. Ganser und H. Einsele geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht. Dieser Beitrag beinhaltet keine Studien an Menschen oder Tieren.

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Abb. 1:  Therapiestrategie beim multiplen Myelom. G-CSF Granulozytenkoloniestimulierender Faktor

Abb. 1: Therapiestrategie beim multiplen Myelom. G-CSF Granulozytenkoloniestimulierender Faktor

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