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Apixaban reduzierte im Vergleich zu Warfarin das Risiko für eine schwere Blutung um 31 Prozent.11
 
Kardiologie 15. Dezember 2015

Sicherheitsprofil von Apixaban

Die Angst vor schweren Blutungsereignissen ist häufig ein Hindernis, bei Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern eine Schlaganfall-Prävention mit Vitamin K-Antagonisten (VKA) durchzuführen. Das direkt wirksame orale Antikoagulans Apixaban hat sich als effektiv in der Prävention von Schlaganfällen bei – im Vergleich zum VKA – geringerem Blutungsrisiko erwiesen.

Rund ein Fünftel aller Schlaganfälle ist mit Vorhofflimmern assoziiert.1 Dabei ist die Wahrscheinlichkeit für einen fatalen Ausgang bei durch Vorhofflimmern verursachten Schlaganfällen doppelt so hoch wie bei Schlaganfällen anderer Ursachen.2 Orale Antikoagulation ist in der Lage, das jährliche Schlaganfallrisiko bei Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern um mehr als 60% zu senken.3,4 Trotzdem werden vor allem ältere Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern nicht adäquat mit oralen Antikoagulanzien versorgt.5

Grund für diese Unterversorgung sind vor allem Bedenken hinsichtlich des Blutungsrisikos unter einer Antikoagulation mit Vitamin K-Antagonisten (VKA). So beträgt die jährliche Rate an intrakraniellen Blutungen unter VKA um die 0,7 %.17 Neue orale Antikoagulanzien (NOAKs) weisen in der Schlaganfall-Prävention eine mit VKA vergleichbare Effektivität, jedoch entsprechend Metaanalysen ein um etwa 50% geringeres Risiko für intrakranielle Blutungen auf.4 Damit haben NOAKs auch in den internationalen Guidelines mittlerweile einen fixen Stellenwert in der Schlaganfall-Prävention bei nicht-valvulärem Vorhofflimmern gefunden.6 „Seit die diesbezüglichen Guidelines publiziert sind, beobachten wir einen Trend, wonach mehr Patienten mit Vorhofflimmern eine orale Antikoagulation erhalten“, berichtet Prof. Paulus Kirchhof, University of Birmingham Center for Cardiovascular Sciences, Birmingham, (UK). Während in GARFIELD (Global Anticoagulant Registry in the FIELD – Atrial Fibrillation) in den Jahren 2009 – 2011 nur rund 65% der Patienten mit einer Indikation für orale Antikoagulation diese auch erhielten7, waren es in PREFER in AF (PREvention oF thromboembolic events - European Registry in Atrial Fibrillation) im Zeitraum Jänner 1012 bis Jänner 2013 bereits über 85 %.8

Für mehr Sicherheit: Reduktion des Blutungsrisikos

„Ziel einer optimalen Antikoagulation ist es, das Gleichgewicht zu finden zwischen zu wenig Antikoagulation, was mit einer Erhöhung des Risikos für kardiovaskuläre Ereignisse assoziiert ist, und zuviel, was mit einer Erhöhung des Blutungsrisikos einher geht“, sagt Prof. Stefan Hohnloser, Universitätsklinikum Frankfurt (D). Das zu erwartende Blutungsrisiko unter VKA-Therapie ist ein wesentlicher Grund dafür, dass Patienten keine adäquate Schlaganfallprophylaxe erhalten.9 Real-World-Daten von mehr als 125.000 Patienten mit Vorhofflimmern und Warfarin-Therapie haben gezeigt, dass innerhalb von fünf Jahren 8,7 % wegen einer schweren Blutung hospitalisiert werden mussten.10

Eine Metaanalyse der Studiendaten zu den derzeit verfügbaren NOAKs hat gezeigt, dass NOAKs - als Gruppe betrachtet - gegenüber Warfarin ein deutlich besseres Nutzen-Risikoprofil mit weniger Schlaganfällen, weniger intrakraniellen Blutungen und geringerer Mortalität haben.4 Die einzelnen Substanzen zeigten jedoch gegenüber Warfarin durchaus unterschiedliche Profile. So konnte etwa in der ARISTOTLE-Studie für Apixaban eine signifikante Reduktion gegenüber Warfarin hinsichtlich der Inzidenzrate von Schlaganfällen, sowie eine signifikante 31%ige relative Reduktion der Inzidenzrate für eine schwere Blutung erzielt werden.11 Die Reduktion des Blutungsrisikos machte sich insbesondere auch in der geringeren Inzidenzrate intrakranieller Blutungen bemerkbar: Die relative Risikoreduktion lag hier bei 58% (p < 0,001). „Die Patientenpopulation in ARISTOTLE umfasste sowohl Patienten mit hohem Schlaganfallrisiko als auch solche mit niedrigem, wodurch die Daten gut anwendbar auf den klinischen Alltag sind“, sagt Hohnloser.

In der ARISTOTLE-Studie wurde Apixaban mit dem VKA Warfarin verglichen. Apixaban zeigte eine signifikante Reduktion schwerer Blutungen um 31 % (2,13 % vs. 3,09 % pro Jahr; p < 0,001).

Diese Resultate bestätigen, dass Apixaban bei hoher Wirksamkeit gleichzeitig auch ein interessantes Sicherheitsprofil für die Patienten bietet.11

Eine Analyse unter Verwendung der US-DatenbankTruven MarketScan® Commercial and Medicare betrachtete 29.338 nvVHF-Patienten, bei denen zwischen dem 1. Januar 2013 und dem 31. Dezember 2013 mit einer Therapie mit Antikoagulanzien neu begonnen wurde. Insgesamt erhielten 2.402 (8,19 %) Patienten Eliquis®, 4.173 (14,22 %) Dabigatran, 10.050 (34,26 %) Rivaroxaban und 12.713 (43,33 %) Warfarin.

Diese retrospektive Auswertung von Daten aus dem klinischen Therapiealltag aus den USA zeigte für nvVHF-Patienten, bei denen eine Therapie mit Apixaban neu begonnen wurde, eine signifikante Reduktion des Risikos für schwere Blutungen versus Patienten, die neu auf Warfarin eingestellt wurden. Diese Ergebnisse ergänzen somit die guten Sicherheitsdaten aus der ARISTOTLE-Studie.18

Subgruppendaten aus Risikogruppen

Zwei Patientengruppen mit Vorhofflimmern - hoch betagte sowie Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion - verdienen aufgrund ihres generell erhöhten Blutungsrisikos besondere Beachtung. Eine Subgruppenanalyse aus ARISTOTLE hat gezeigt, dass auch bei Patienten im Alter von ≥ 75 Jahren (31% der Studienpopulation) sowohl das gesamte Blutungsrisiko als auch das Risiko für eine schwere sowie für eine intrakranielle Blutung unter Apixaban geringer waren als unter Warfarin, auch wenn diese Patientengruppe insgesamt ein höheres Blutungsrisiko hatte als jüngere Patienten.12

Die Auswertung der Daten von Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion in ARISTOTLE hat ergeben, dass die überlegene Sicherheit von Apixaban gegenüber Warfarin, gemessen an der Inzidenzrate schwerer Blutungen, von der Nierenfunktion unabhängig war. Wiederum hatten jedoch Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion insgesamt ein höheres Blutungsrisiko also solche mit normaler GFR.13

Schwere Blutungen sind häufig mit einem erhöhten Mortalitätsrisiko assoziiert. „Es hat sich gezeigt, dass bei einer schweren Blutung unter Apixaban das Mortalitätsrisiko keineswegs höher war als bei Patienten, bei denen die schwere Blutung unter Warfarin auftrat“, berichtet Hohnloser. Durch die insgesamt geringere Inzidenz schwerer Blutungen traten in ARISTOTLE unter Apixaban im Vergleich zu Warfarin damit auch nur halb so viele schwere Blutungen mit Todesfolge (innert 30 Tagen) auf wie unter Warfarin.14

Die Patientenperspektive im Management berücksichtigen

Wie das GARFIELD-Register gezeigt hat, wurde die Entscheidung gegen eine Antikoagulation bei nicht-valvulärem VHF in knapp 50 % der Fälle vom behandelnden Arzt unter anderem wegen Befürchtungen hinsichtlich des Blutungsrisikos, des Sturzrisikos des Patienten oder fraglicher Compliance getroffen.7

Eine Befragung von 172 Patienten mit Vorhofflimmern hat einerseits gezeigt, dass 12% der Patienten jegliche Antikoagulation ablehnten. Die übrigen Patienten waren im Durchschnitt bereit 4,4 schwere Blutungsereignisse zu akzeptieren, wenn durch die Antikoagulation ein Schlaganfall verhindert werden kann.15 „Die Berücksichtigung der Patientenperspektive ist wichtig, um die Adhärenz zur Therapie zu verbessern. Oft gehen die Wahrnehmungen der Verschreiber und der Patienten in Hinblick auf eine Therapieentscheidung jedoch auseinander“, so Prof. John Camm, St. George´s University Hospitals, London (UK).

Der Frage, ob sich durch ein intensives Informations- und Aufklärungsprogramm die Therapietreue zu einer Apixaban-Behandlung steigern lässt, ist die AEGEAN-Studie nachgegangen.16 Dabei erhielten Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern entweder die übliche Information über eine Apixaban-Therapie oder zusätzlich ein Programm zur Verbesserung der Therapietreue. Dazu gehörten Booklets mit Informationen über Vorhofflimmern, Antikoagulation und Schlaganfall-Prävention; darüber hinaus standen Erinnerungs-Tools wie SMS-Erinnerungen, eine Smartphone-App sowie ein Schlüsselring mit Alarmfunktion zur Verfügung. Weiters hatten die Patienten im Zusatzprogramm Zugang zu einer virtuellen Klinik, in der sie mit Betreuungspersonal Kontakt halten konnten.

Primärer Endpunkt war die Adhärenz nach 24 Wochen, die mit einer Art elektronischer Packung gemessen wurde. Die Datenauswertung hat mit 88 – 89% eine sehr hohe Adhärenz für die Apixaban-Therapie ergeben, wobei zwischen „Standard of Care“ und intensivierter Therapiebegleitung kein Unterschied gezeigt wurde.

Referenzen:

1. Marini C et al. Stroke 2005;36:1115-1119

2. Camm AJ et al. EHJ 2010;31(19):2369-429.

3. Hart RG et al. Ann Intern Med. 2007; 146 (12): 857-67.

4. Ruff CT et al. Lancet. 2014;383(9921):955-62.

5. Lip GY et al. Am J Med. 2014;127:519-29.

6. Kirchhof P et al.EHJ 2013;34:1471-74.

7. Kakkar AK et al. PLoS One. 2013;8(5): e63479.

8. Kirchhof P et al. Europace. 2014;16(1):6-14.

9. Hylek EM et al. Stroke 2006;37:1075-80

10. Gomes T et al. CMAJ. 2013;185(2):E121-7.

11. Granger CB et al. N Engl J Med. 2011; 365(11):81-92.

12. Halvorsen S et al. EHJ 2014;35:1864-72.

13. Hohnloser SH et al. EHJ 2012;33(22): 2821-30.

14. Hylek EM et al. JACC 2014;63:2141-47.

15. LaHaye S et al. Thromb Haemost. 2014; 111:465-73.

16. Montelascot G et al. Presented at ESC Congress 2015, London, UK

17. Mant J et al. Lancet 2007;370:493-503

18. Lip GYH et al. Posterpräsentation P6217 anlässlich des ESC 2015

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