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Kardiologie 8. Jänner 2015

NOAK bei Herzinsuffizienz

Nach den vorliegenden Studiendaten sind die neuen oralen Antikoagulanzien (NOAK) mindestens so sicher und effektiv wie Vitamin-K-Antagonisten und besitzen zusätzlich eine Reihe praktischer Vorteile wie eine fixe Dosierung, den Wegfall routinemäßiger Gerinnungskontrollen sowie deutlich weniger Interaktionen mit Medikamenten und Nahrungsmitteln. Subanalysen der großen Schlaganfallpräventionsstudien belegen die Wirksamkeit und Sicherheit der NOAK im Vergleich zur Standardtherapie in der Patientengruppe mit bestehender Herzinsuffizienz. Bei Beachtung allfälliger Kontraindikationen können NOAK als wirksame und sichere Alternative zu den Vitamin-K-Antagonisten bei Patienten mit Vorhofflimmern und Herzinsuffizienz angesehen werden.

Seit Kurzem stehen mit den neuen oralen Antikoagulanzien (NOAK) wirksame und sichere Alternativen für die bisher zumeist mit Vitamin-K-Antagonisten durchgeführte Schlaganfallprophylaxe bei Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern zur Verfügung. Da bei vielen Patienten mit Vorhofflimmern gleichzeitig eine Herzinsuffizienz besteht, stellt sich die Frage, ob NOAK auch in diesen Fällen zur Antikoagulation empfohlen werden können. Im Folgenden werden die vorliegenden Daten für die Subgruppe herzinsuffiziente Patienten aus den großen Schlaganfallpräventionsstudien mit NOAK vs. Vitamin-K-Antagonisten zusammengefasst.

Herzinsuffizienz und Vorhofflimmern

Herzinsuffizienz und Vorhofflimmern gehören zu den häufigsten, mit steigendem Lebensalter zunehmenden Herzkrankheiten, welche eine Reihe von prädisponierenden Faktoren, wie eine arterielle Hypertonie, koronare und andere strukturelle Herzerkrankungen, Adipositas oder einen Diabetes mellitus gemeinsam haben. Daraus erklärt sich, dass das gleichzeitige Vorkommen von Vorhofflimmern und Herzinsuffizienz keineswegs selten ist und in der Literatur mit 30 % berichtet wird [ 1 ]. Die Prävalenz des Vorhofflimmerns korreliert dabei direkt mit dem Schweregrad der Symptome und wird abhängig vom NYHA-Stadium mit 4 % (NYHA I) bis 50 % (NYHA IV) aller herzinsuffizienten Patienten angegeben [ 2 ]. Dabei kann einerseits die chronische Druck- und Volumenbelastung über Entwicklung einer interstitiellen Fibrose zu Störungen der Erregung im Bereich der Vorhöfe (verkürzte Refraktärzeit, Heterogenität der Erregungsausbreitung und -rückbildung) führen, andererseits kann Vorhofflimmern durch den Verlust der atrioventrikulären Synchronisation, schnelle ventrikuläre Überleitung, wechselnde R-R-Abstände und Nebenwirkungen einer antiarrhythmische Therapie zur Entwicklung einer Herzinsuffizienz beitragen [ 2 ] (Abb.  1 ). Vorhofflimmern stellt einen Prädiktor für Mortalität bei Patienten mit symptomatischer und symptomfreier linksventrikulärer systolischer Dysfunktion dar [ 3 ]. Umgekehrt gilt Herzinsuffizienz bei Patienten mit Vorhofflimmern als Risikofaktor für einen Schlaganfall, was sich in den Risikoscores (CHADS2, CHADS2-VASc) niederschlägt, ist aber auch mit vermehrten Blutungsereignissen assoziiert [ 4 ]. Eine retrospektive Analyse der Daten der Studies of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD) Prevention and Treatment Trials ergab eine signifikant erhöhte Gesamtmortalität bei herzinsuffizienten Patienten mit gleichzeitigem Vorhofflimmern, welche auf eine erhöhte Rate an Pumpversagen zurückzuführen war [ 3 ]. Patienten mit Herzinsuffizienz lassen sich zudem oft nur schwer auf die herkömmlichen Vitamin-K-Antagonisten einstellen [ 5 ].

NOAK

Im Gegensatz zu den Vitamin Antagonisten greifen die NOAK jeweils nur an einer spezifschen Stelle (Thrombin bzw. aktivierter Faktor X)  in die Gerinnungskaskade ein (Abb. 2 ). In Tab.  1 sind wichtige Eigenschaften, der aktuelle Zulassungsstatus sowie die Dosierungsempfehlungen für die neuen oder direkten oralen Antikoagulanzien (NOAK/DOAK) aufgelistet. In den großen Schlaganfallpräventionsstudien wurde gezeigt, dass NOAK in dieser Indikation mindestens so sicher und effektiv wie die Standardtherapie sind. Zusätzlich belegen die vorliegenden Studien ein geringeres Blutungsrisiko unter NOAK im Vergleich zu den Vitamin-K-Antagonisten, welches sich insbesondere bei schweren wie z. B. intrakraniellen Blutungen niederschlägt. Unter NOAK können so vier bis zehn schwere intrakranielle Blutungen bei 1000 Patienten innerhalb zweier Jahre verhindert werden, entsprechend einer absoluten Risikoreduktion von 0,2 bis 0,5 % pro Jahr. Dazu kommen noch eine Reihe praktischer Vorteile, wie eine voraussagbare Pharmakokinetik mit fixer Dosierung unter Wegfall der bei Vitamin-K-Antagonisten notwendigen engmaschigen Gerinnungskontrollen und laufenden Dosisanpassungen. Zudem sind bei den NOAK im Vergleich zu den Vitamin-K-Antagonisten deutlich weniger Interaktionen mit anderen Medikamenten und Nahrungsmitteln zu erwarten. Wichtig ist allerdings, dass bestehende Gegenanzeigen, insbesondere mechanische Herzklappen sowie eine höhergradige Nieren- oder Leberinsuffizienz vor einer Verschreibung von NOAK berücksichtigt werden. An potenziellen Limitationen sind das Fehlen eines spezifischen Antidots sowie die noch eingeschränkten Erfahrungen in der Langzeittherapie mit den neuen Substanzen zu erwähnen. In den großen Phase-III-Studien zur Schlaganfallprophylaxe mit NOAK bei nicht valvulärem Vorhofflimmern wurden zahlreiche Patienten mit Herzinsuffizienz eingeschlossen (Tab.  2 ). Für die bereits in dieser Indikation zugelassenen Substanzen, Dabigatran, Rivaroxaban und Apixaban sind zusätzlich umfangreiche Subanalysen verfügbar.

RE-LY-Studie

Von den über 18.100 Patienten der RE-LY-Studie mit Dabigatran hatten 4900 Patienten (27 %) eine Anamnese von Herzinsuffizienz, die als symptomatische Herzinsuffizienz (Dyspnoe, Schwäche, NYHA-Klasse ≥ II) innerhalb von 6 Monaten vor Einschluss bei Patienten mit vorheriger stationärer Aufnahme wegen kongestiver Herzinsuffizienz definiert war [ 6 ]. In einer präspezifizierten Subanalyse wurden die Patienten mit Herzinsuffizienz mit den übrigen RE-LY-Patienten ohne bekannte Herzinsuffizienz verglichen [ 7 ]. Der Vergleich dieser zwei Gruppen ergab, dass Patienten mit Herzinsuffizienz im Durchschnitt jünger waren sowie häufiger Diabetes, Herzerkrankungen sowie eine eingeschränkte Nierenfunktion (CrCl < 50 ml/min), jedoch seltener eine arterielle Hypertonie sowie einen abgelaufenen Schlaganfall aufwiesen. Die Analyse des primären Wirksamkeitsendpunktes (Schlaganfall oder systemische Embolie) bzw. des primären Sicherheitsendpunktes (schweres Blutungsereignis) ergab einen statistisch nicht signifikanten Trend zuungunsten der Patienten mit Herzinsuffizienz im Vergleich zu Patienten ohne Herzinsuffizienz. Dabei war die Rate an vaskulären Todesfällen sowie Hospitalisierungen bei den herzinsuffizienten Patienten signifikant erhöht. Der Vergleich der verschiedenen Therapiearme (Dabigatran 2 × 150 mg, 2 × 110 mg, Warfarin) bei Patienten mit Herzinsuffizienz erbrachte konsistente Ergebnisse mit der Gesamtstudienpopulation (Abb.  3 und 4 ). Auffallend war zusätzlich eine signifikante Reduktion der Zahl intrakranieller Blutungen unter Dabigatran in beiden Dosierungen bei Patienten mit oder ohne Herzinsuffizienz [ 7 ].

ROCKET-AF-Studie

Im Gegensatz zu den anderen Schlaganfallpräventionsstudien mit NOAKs wurden in die ROCKET-AF-Studie deutlich mehr Patienten mit bereits stattgehabtem Schlaganfall oder TIA eingeschlossen (> 50 %), was sich in einem deutlich höheren CHADS2-Score (3,5) widerspiegelte [ 8 ]. In ROCKET AF wurden damit auch deutlich mehr Patienten mit Herzinsuffizienz (9033, 63,7 %), definiert als Anamnese von Herzinsuffizienz oder einer linksventrikulären Ejektionsfraktion (EF) unter 40 %, eingeschlossen. In der durchgeführten Subanalyse befanden sich ähnlich wie bei der RE-LY-Studie die meisten Patienten im NYHA-Stadium II [ 9 ]. Patienten mit begleitender Herzinsuffizienz waren jünger, hatten häufiger persistierendes Vorhofflimmern und höhere mittlere CHADS2-Scores. In der Gesamtgruppe der Patienten mit Herzinsuffizienz wurden signifikant mehr vaskuläre und Gesamttodesfälle beobachtet, während sich bei den Blutungsereignissen keine signifikanten Unterschiede zeigten. In der Analyse der Endpunkte unterteilt nach Behandlungsarmen (Rivaroxaban 1 × 20 mg vs. Warfarin) ergab sich ein ähnliches Bild mit leichten, statistisch nicht signifikanten Wirksamkeitsvorteilen für Rivaroxaban (Abb.  3 und 4 ). Das Risiko für einen hämorrhagischen Schlaganfall war bei den Patienten mit begleitender Herzinsuffizienz unter Therapie mit Rivaroxaban im Vergleich zu Warfarin statistisch signifikant reduziert [ 9 ].

ARISTOTLE-Studie

In der ARISTOTLE-Studie wurden 18.200 Patienten mit Vorhofflimmern (mittlerer CHADS2-Score 2,1) zu Apixaban 2 × 5 mg oder Warfarin randomisiert [ 10 ]. Auch für diese Studie ist eine Subanalyse zur Herzinsuffizienz publiziert worden, wobei hier ein anderes Design gewählt wurde [ 11 ]. Die Studienpatienten wurden nach Anamnese einer symptomatischen kongestiven Herzinsuffizienz sowie nach der echokardiographisch gemessenen EF in drei Gruppen eingeteilt. 2730 Patienten (19 %) hatten eine eingeschränkte EF (≤ 40 %) und wurden in der Gruppe mit eingeschränkter systolischer Linksventrikelfunktion (left ventricular systolic dysfunction, LVSD) zusammengefasst. 3200 Patienten (22 %) hatten eine Anamnese von Herzinsuffizienz bei erhaltener EF (heart failure with preserved ejection fraction, HF-PEF), während bei 8700 Patienten (59 %) weder eine Herzinsuffizienz noch eine Einschränkung der EF festzustellen war. Die Analyse der Endpunkte ergab die höchste Gesamtmortalität für die Gruppe mit eingeschränkter EF (LVSD), mittlere Werte für die Herzinsuffizienz mit erhaltener EF (HF-PEF) sowie signifikant weniger Todesfälle in der Gruppe ohne Herzinsuffizienz. Im Gegensatz zu den anderen beiden Studien wurden in ARISTOTLE auch für die Subgruppen der Patienten mit Herzinsuffizienz – trotz geringerer Patientenzahlen – signifikante Vorteile für Apixaban gefunden. So war die Rate an Schlaganfällen und systemischen Embolien in der Gruppe mit eingeschränkter Linksventrikelfunktion unter Apixaban im Vergleich zu Warfarin signifikant niedriger. Umgekehrt wurden bei herzinsuffizienten Patienten mit erhaltener Linksventrikelfunktion (HF-PEF) unter Apixaban im Vergleich zu Warfarin signifikant weniger schwere Blutungen beobachtet (Abb.  3 und 4 ).

ENGAGE-AF-TIMI-48-Studie

Die Ergebnisse des „ENGAGE AF-TIMI 48 Trials“, das mit über 21.000 die meisten Patienten eingeschlossen hatte, wurden erst vor kurzem publiziert [ 12 ]. Aus diesem Grund gibt es für diese Studie noch keine eigene Subanalyse für die Subgruppe der Patienten mit Herzinsuffizienz. In ENGAGE-AF wurden Patienten mit Vorhofflimmern (mittlerer CHADS2-Score 2,8) zu Edoxaban 1 × 60 mg, 1 × 30 mg oder Warfarin randomisiert. Für beide Dosierungen von Edoxaban konnte in dieser Studie die Nichtunterlegenheit im Vergleich zur Standardtherapie mit Warfarin bei Wirksamkeitsvorteilen für die höhere Dosierung (1 × 60 mg) gezeigt werden. Zusätzlich wurden bei beiden Dosierungen von Edoxaban signifikant weniger schwere Blutungen beobachtet. Ähnlich wie in der ROCKET-Studie hatten auch in ENGAGE-AF TIMI deutlich mehr als die Hälfte der Patienten (12.124, entsprechend 57 %) eine bekannte kongestive Herzinsuffizienz. In der im Online-Supplement publizierten Analyse der Subgruppe Herzinsuffizienz war kein Unterschied sowohl in der Rate des primären Endpunktes (Schlaganfall oder systemische Embolie) als auch des primären Sicherheitsendpunktes (schweres Blutungsereignis) in den drei Behandlungsarmen zu erkennen [ 12 ].

Zusammenfassung

Aus den großen Schlaganfallpräventionsstudien mit NOAK bei Patienten mit Vorhofflimmern sind für die Subgruppe der Patienten mit Herzinsuffizienz umfangreiche Daten verfügbar. Insgesamt wurden 32.000 Patienten mit begleitender Herzinsuffizienz in diese Studien eingeschlossen, was einen beträchtlichen Anteil (45 %) der Gesamtpatientenzahl (71.000) ausmacht. Anhand dieser großen Zahl an Patienten konnte bestätigt werden, dass eine bestehende Herzinsuffizienz einen wesentlichen Prädiktor für eine erhöhte Gesamtmortalität, insbesondere vaskuläre Todesfälle, darstellt. Ebenfalls übereinstimmend wurde in allen Studien gefunden, dass die positiven Effekte der NOAK sich auch in der Subgruppe der Patienten mit Herzinsuffizienz nachweisen ließen. Zusammenfassend kann man feststellen, dass NOAK als wirksame und sichere Alternative bei Patienten mit begleitender Herzinsuffizienz angesehen werden können. Dabei lässt sich kein klarer Vorteil für eine bestimmte Substanz erheben, wobei allerdings die Vergleichbarkeit durch unterschiedliche Definitionen der Herzinsuffizienz sowie unterschiedliche Studienkollektive erschwert ist. Wichtig ist die Beachtung der Kontraindikationen für eine Therapie mit NOAK, insbesondere mechanische Herzklappen sowie eine höhergradige Nieren- oder Leberinsuffizienz. Auch wenn engmaschige Gerinnungskontrollen bei den NOAK entfallen, empfehlen sich regelmäßige klinische und Laborkontrollen sowie die periodische Überprüfung der Patientencompliance.

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenskonflikt

Bayer – Vortrags- und Beratungstätigkeit (2009 – 2014), Principal Investigator in klinischen Studien (2007 – 2014) Boehringer Ingelheim – Beratungstätigkeit (2013) Bristol-Myers-Squibb – Principal Investigator in klinischen Studien (2009 – 2013) Daiichi Sankyo – Principal Investigator in klinischer Studie (2010 – 2013) Pfizer – Principal Investigator in klinischen Studien (2009 – 2013).

Dieser Beitrag beinhaltet keine Studien an Tieren.

Literatur

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  4. JPDiMarcoGFlakerALWaldo2005 Factors affecting bleeding risk during anticoagulant therapy in patients with atrial fibrillation: observations from the Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm Management (AFFIRM) study Am Heart J 149 650656DiMarco JP, Flaker G, Waldo AL et al (2005) Factors affecting bleeding risk during anticoagulant therapy in patients with atrial fibrillation: observations from the Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm Management (AFFIRM) study. Am Heart J 149:650–656
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  6. SJConnollyMDEzekowitzSYusufJEikelboomJOldgrenAParekhJPoguePAReillyEThemelesJVarroneSWangMAlingsDXavierJZhuRDiazBSLewisHDariusHCDienerCDJoynerLWallentinRE-LY Steering Committee and Investigators2009 Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation N Engl J Med 361 11391151Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J, Parekh A, Pogue J, Reilly PA, Themeles E, Varrone J, Wang S, Alings M, Xavier D, Zhu J, Diaz R, Lewis BS, Darius H, Diener HC, Joyner CD, Wallentin L, RE-LY Steering Committee and Investigators (2009) Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 361:1139–1151
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  8. MRPatelKWMahaffeyJGargGPanDESingerWHackeGBreithardtJLHalperinGJHankeyJPPicciniRCBeckerCCNesselJFPaoliniSDBerkowitzKAFoxRMCaliffROCKET AF Investigators2011 Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation N Engl J Med 365 883891Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, Pan G, Singer DE, Hacke W, Breithardt G, Halperin JL, Hankey GJ, Piccini JP, Becker RC, Nessel CC, Paolini JF, Berkowitz SD, Fox KA, Califf RM, ROCKET AF Investigators (2011) Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 365:883–891
  9. SDiepenvanASHellkampMRPatel2013 Efficacy and safety of rivaroxaban in patients with heart failure and nonvalvular atrial fibrillation: insights from ROCKET AF Circ Heart Fail 6 740747van Diepen S, Hellkamp AS, Patel MR et al (2013) Efficacy and safety of rivaroxaban in patients with heart failure and nonvalvular atrial fibrillation: insights from ROCKET AF. Circ Heart Fail 6:740–747
  10. CBGrangerJHAlexanderJJMcMurrayRDLopesEMHylekMHannaHRAl-KhalidiJAnsellDAtarAAvezumMCBahitRDiazJDEastonJAEzekowitzGFlakerDGarciaMGeraldesBJGershSGolitsynSGotoAGHermosilloSHHohnloserJHorowitzPMohanPJanskyBSLewisJLLopez-SendonPPaisAParkhomenkoFWVerheugtJZhuLWallentinARISTOTLE Committees and Investigators2011 Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation N Engl J Med 365 981992Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, Lopes RD, Hylek EM, Hanna M, Al-Khalidi HR, Ansell J, Atar D, Avezum A, Bahit MC, Diaz R, Easton JD, Ezekowitz JA, Flaker G, Garcia D, Geraldes M, Gersh BJ, Golitsyn S, Goto S, Hermosillo AG, Hohnloser SH, Horowitz J, Mohan P, Jansky P, Lewis BS, Lopez-Sendon JL, Pais P, Parkhomenko A, Verheugt FW, Zhu J, Wallentin L, ARISTOTLE Committees and Investigators (2011) Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 365:981–992
  11. JJMcMurrayJAEzekowitzBSLewis2013 ARISTOTLE committees and investigators. Left ventricular systolic dysfunction, heart failure, and the risk of stroke and systemic embolism in patients with atrial fibrillation: insights from the ARISTOTLE trial Circ Heart Fail 6 451460McMurray JJ, Ezekowitz JA, Lewis BS et al (2013) ARISTOTLE committees and investigators. Left ventricular systolic dysfunction, heart failure, and the risk of stroke and systemic embolism in patients with atrial fibrillation: insights from the ARISTOTLE trial. Circ Heart Fail 6:451–460
  12. RPGiuglianoCTRuffEBraunwald2013 ENGAGE AF-TIMI 48 Investigators. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation N Engl J Med 369 20932104Giugliano RP, Ruff CT, Braunwald E et al (2013) ENGAGE AF-TIMI 48 Investigators. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 369:2093–2104
Tab. 1: Eigenschaften der neuen oralen Antikoagulanzien. Zulassungsstand April 2014 (EMA)
 DabigatranRivaroxabanApixabanEdoxaban
Handelsname Pradaxa® Xarelto® Eliquis® Lixiana®
Angriffspunkt Thrombin (F II) Faktor Xa Faktor Xa Faktor Xa
Bioverfügbarkeit (%) 6 80 50 60
Prodrug + (Etexilat)
T1/2(h) 12–14 7–13 8–13 9–11
Proteinbindung (%) 35 95 87 55
Renale Elimination (%) 80 33 25 50
CYP 3A4 Metabol. 32 % 25 % < 4 %
P-gp-Substrat + + + +
Dosis (Vorhofflimmern) 2-mal 150 mg 2-mal 110 mg 1-mal 20 mga 2-mal 5 mgb 1-mal 60 mgc
Zulassung TP, VH-Fli TP, VH-Fli, VTE, ACS TP, VH-Fli

TP Thromboseprophylaxe in der Orthopädie, VH-Fli nicht valvuläres Vorhofflimmern, VTE Therapie der venösen Thromboembolie, ACS akutes Koronarsyndrom aReduzierte Dosis 1-mal 15 mg bei CrCl 15–49 ml/min bReduzierte Dosis 2-mal 2,5 mg bei ≥ 2 von: Kreatinin > 1,5 mg/dl, Alter ≥ 80a, Körpergewicht < 60 kg cReduzierte Dosis von 1-mal 30 mg bei CrCl 30–50 ml/min, Körpergewicht ≤ 60 kg, gleichzeitige Therapie mit starken P-gp-Inhibitoren

Tab. 2: Studiendesign und Subgruppe Herzinsuffizienz der Phase III Studien mit NOAK in der Schlaganfallprophylaxe. kD keine Daten verfügbar
 RE-LYROCKET AFARISTOTLEENGAGE AF TIMI 48
NOAC Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban
Patienten 18.113 14.264 18.201 21.105
Design Offen Doppelblind Doppelblind Doppelblind
Alter (a) 71 73 70 72
CHADS2Score 2,1 3,5 2,1 2,8
Herzinsuffizienz 4904 (27 %) 9033 (64 %) 5943 (41 %) 12124 (57 %)
NYHA I 0a 1192 1260 kD
NYHA II 3645 5013 3347 kD
NYHA III 1140 2511 1279 kD
NYHA IV 119 134 56 kD
LVSD kD kD 2736 kD
HF-PEF kD kD 3207 kD

aIn die RE-LY Subanalyse wurden nur Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz aufgenommen

Abb. 1:  Gegenseitige Beeinflussung von Herzinsuffizienz und Vorhofflimmern. Modifiziert nach [ 2 ]

Abb. 1: Gegenseitige Beeinflussung von Herzinsuffizienz und Vorhofflimmern. Modifiziert nach [ 2 ]

Abb. 2:  Angriffspunkte der NOAK in der Gerinnungskaskade

Abb. 2: Angriffspunkte der NOAK in der Gerinnungskaskade

Abb. 3:  Häufigkeit des primären Endpunktes (Schlaganfall und systemische Embolie) in der RE-LY- (a), ROCKET-AF- (b) und ARISTOTLE-Studie (c) bei Patienten mit oder ohne Herzinsuffizienz. CI confidence interval, LVSD left ventricular systolic dysfunction, HF-PEF heart failure with preserved ejection fraction, HI Herzinsuffizienz, p p-Wert für die Interaktion. Daten aus [ 6 – 11 ]

Abb. 3: Häufigkeit des primären Endpunktes (Schlaganfall und systemische Embolie) in der RE-LY- (a), ROCKET-AF- (b) und ARISTOTLE-Studie (c) bei Patienten mit oder ohne Herzinsuffizienz. CI confidence interval, LVSD left ventricular systolic dysfunction, HF-PEF heart failure with preserved ejection fraction, HI Herzinsuffizienz, p p-Wert für die Interaktion. Daten aus [ 6 – 11 ]

Abb. 4:  Häufigkeit des primären Sicherheitsendpunktes (schwere Blutungen für RE-LY (a) und ARISTOTLE (c), schwere und klinisch relevante Blutungen für ROCKET-AF (b)) bei Patienten mit oder ohne Herzinsuffizienz. CI confidence interval, LVSD left ventricular systolic dysfunction, HF-PEF heart failure with preserved ejection fraction, HI Herzinsuffizienz, p p-Wert für die Interaktion. Daten aus [ 6 – 11 ]

Abb. 4: Häufigkeit des primären Sicherheitsendpunktes (schwere Blutungen für RE-LY (a) und ARISTOTLE (c), schwere und klinisch relevante Blutungen für ROCKET-AF (b)) bei Patienten mit oder ohne Herzinsuffizienz. CI confidence interval, LVSD left ventricular systolic dysfunction, HF-PEF heart failure with preserved ejection fraction, HI Herzinsuffizienz, p p-Wert für die Interaktion. Daten aus [ 6 – 11 ]

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