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Kardiologie 14. Oktober 2014

Subgruppenanalyse von ENGAGE AF-TIMI 48

Die Erfahrung im Umgang mit NOAKs wird immer größer. Auch gibt es wichtige neue Daten, die noch bessere Einblicke in die individuelle Behandlungssituation liefern.

In der Hotline-Session beim ESC-Kongress in Barcelona wurden die Ergebnisse einer präspezifizierten Subgruppenanalyse der Studie ENGAGE AF-TIMI 48 mit Edoxaban präsentiert [1]. In dieser Analyse wurde erstmals der Zusammenhang zwischen der verabreichten Dosis, der Wirkstoffkonzentration und der anti-Faktor-Xa-Aktivität untersucht. Zudem ging man der Frage nach, welchen Einfluss eine Dosisreduktion von Edoxaban auf den klinischen Outcome hat.

Zur Erinnerung: ENGAGE TIMI 48 war eine prospektive randomisierte, doppelblinde Studie, in der zwei verschiedene Dosen des direkten Xa-Inhibitors Edoxaban (60 mg bzw. 30 mg einmal täglich) mit einer Warfarin-Therapie verglichen wurden [2]. In die Studie waren 21.105 Patienten mit nicht valvulär bedingtem Vorhofflimmern und mittlerem bis hohem Risiko für systemisch embolische Ereignisse (SEE) eingeschlossen. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Zeit bis zum Eintreten des ersten bestätigten Schlaganfalls oder SEE. Primärer Sicherheitsendpunkt war eine bestätigte schwere Blutung.

Edoxaban erreichte den primären Wirksamkeitsendpunkt, nämlich die Nicht-Unterlegenheit gegenüber Warfarin in Bezug auf das Eintreten eines Schlaganfalls oder einer SEE sowie eine signifikante Überlegenheit gegenüber Warfarin im Hinblick auf die Rate schwerer Blutungen.

Einer der besonderen Aspekte dieser bislang größten Studie mit einem neuen oralen Antikoagulans (NOAK) war, dass es nicht nur zu Beginn, sondern auch im Verlauf der Studie möglich war, auf klinische Faktoren, die mit einem erhöhten Blutungsrisiko einhergehen, mit einer Dosisreduktion zu reagieren. Die vordefinierten Kriterien diesbezüglich waren:

  • Ein Absinken der Kreatinin-Clerance auf 30-50 mL/min
  • Ein Unterschreiten des Körpergewichts von 60 kg
  • Der Einsatz von Inhibitoren des P-Glycoproteins wie Verapamil, Chinidin oder Dronedaron.

Breite Dosisrange zwischen 60 mg und 15 mg

Ein Viertel der Patienten erfüllte im Verlauf der Studie zumindest eines dieser Kriterien. Bei ihnen wurde die Edoxaban-Dosis um die Hälfte reduziert. Personen der Hochdosisgruppe-Gruppe erhielten nun 30 mg Edoxaban einmal täglich, jene der Niedrigdosis-Gruppe erhielten 15 mg einmal täglich.

Durch diese Maßnahme wurden folgende pharmakologischen Effekte erzielt: Die Wirkstoffkonzentration im Talspiegel sank um 29 bzw. 35 Prozent, die anti-Faktor-Xa-Aktivität um 25 bzw. 20 Prozent in der Hoch- bzw. Niedrigdosis-Gruppe [1]. Bezüglich des primären Wirksamkeitsendpunktes (Schlaganfall/SEE) war die Dosisreduktion mit keinerlei Einbußen der Effektivität verbunden. Weder Edoxaban 30 mg (dosisreduziert) noch Edoxaban 15 mg (dosisreduziert) war hinsichtlich des Auftretens von Schlaganfällen/systemischen Embolien dem Warfarin unterlegen. Gleichzeitig brachte die gezielt eingesetzte Dosisreduktion den Patienten jedoch einen relevanten Sicherheitsvorteil. Das Risiko für Blutungen, vor allem jenes für „Major Bleedings“, konnte in beiden Gruppen, in denen die Dosis reduziert wurde, gegenüber Warfarin signifikant reduziert werden: mit 30 mg Edoxaban um 45 Prozent, 15 mg um 69 Prozent [1].

Gesteigerte Sicherheit bei unverminderter Effektivität

„Das ist die erste Analyse eines neuen oralen Antikoagulans, die die Dosis, Wirkstoffkonzentration und anti-Faktor-Xa-Aktivität mit dem Wirksamkeitsendunkt und dem Blutungsrisiko in Bezeihung bringt“, sagte Prof. Dr. Christian Ruff vom Brigham and Women’s Hospital der Harvard Medical School, Boston/MA. Das Mitglied der internationalen TIMI-Studiengruppe fügte hinzu: „Die Analyse zeigt, dass bei ausgewählten Patienten die Dosisreduktion eine wichtige Maßnahme ist, um die Sicherheit der Medikation zu gewährleisten.“

Den Ergebnissen der rezenten Subanalyse zufolge haben sich die gewählten Kriterien für die Dosisreduktion in der ENGAGE-Studie als richtig erwiesen. Es gelang damit, den klinischen Outcome bei einem Risikokollektiv so zu beeinflussen, dass die Ergebnisse trotz nachweislich verminderter Wirkstoffkonzentration und anti-Faktor-Xa-Aktivität konsistent mit jenen des Gesamtkollektivs waren.

Die Resultate zeigen, wie wichtig es ist, Patienten, die oral antikoaguliert sind, regelmäßig zu sehen, um auf veränderte Gegebenheiten entsprechend zu reagieren.

Edoxaban wurde in zwei unterschiedlichen Indikationen in einem riesigen Studien-Programm mit insgesamt über 30.000 Patienten in zwei großen Phase-III Studien (ENGAGE AF-TIMI 48 [2] und HOKUSAI-VTE[3]) untersucht. In Japan ist Edoxaban bereits auf dem Markt. In allen anderen Ländern ist der Wirkstoff derzeit noch nicht behördlich zugelassen [4].

Referenzen:
1. Ruff, C et al. Relationship Between Edoxaban Dose, Anti-Factor Xa Activity, and Outcomes in the ENGAGE AF-TIMI 48 Trial. Presented at ESC Congress 2014. Presentation number 5684.
2. Giugliano, R et al. Edoxaban versus Warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2013;369:2093-2104.
3. Büller, H et al. Edoxaban versus warfarin for the treatment of symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med 2013; 369:1406-1415.
4. Daiichi Sankyo press release - 19 July 2011. Available at: http://www.daiichisankyo.com/media_investors/media_relations/press_releases/detail/005784.html. [Last accessed: July 2014].

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