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Infektiologie 10. März 2014

Zwei neue Waffen im Kampf gegen Bakterien

Neue Mechanismen aufgeklärt, um wichtige bakterielle Protease dauerhaft auszuschalten.

Proteasen sind Proteine, die für Ordnung in der Zelle sorgen. Wie kleine „molekulare Scheren“ schneiden sie andere Eiweiße an bestimmten Stellen und übernehmen auf diese Weise wichtige Funktionen in der Zelle.

Durch die Spaltung werden andere Proteine beispielsweise an- oder ausgeschaltet, fehlerhafte Proteine abgebaut oder Signalsequenzen, die dazu dienen Proteine an die richtige Stelle der Zelle zu transportieren, entfernt. Auch für die pathogene Wirkung vieler Bakterienarten sind Proteasen von Bedeutung, erinnert die Technische Universität München (TUM) in einer Mitteilung. Chemiker der TUM hätten jetzt zwei bislang unbekannte Wirkmechanismen entdeckt, mit denen eine wesentliche bakterielle Protease dauerhaft ausgeschaltet werden kann.

Gegen manche Bakterien, etwa einige multiresistente Stämme des Erregers Staphylococcus aureus, versuchen Forscher weltweit neue Wege zu finden, die in diesen Stämmen vorkommenden Proteasen auszuschalten und so die Erreger zu bekämpfen.

Im Zentrum der Bemühungen steht die sogenannte ClpP-Protease, berichtet die TUM. Sie besteht aus vierzehn Untereinheiten und hat eine zentrale regulatorische Funktion. Meist werde versucht, sie durch Substanzen auszuschalten, die alle aktiven Zentren der ClpP blockieren.

„Bisher eingesetzte Hemmstoffe haben jedoch einen entscheidenden Nachteil“, wird Stephan Sieber, Inhaber des Lehrstuhls für organische Chemie II der TUM zitiert. „Sie schalten das Protein nicht dauerhaft aus, sondern wirken nur für einige Stunden. Zudem müssen sie alle aktiven Zentren des Proteins angreifen, um eine Wirkung zu erzielen.“

Neue Strategie soll Resistenzen vermeiden

Im Rahmen einer Kooperation mit Prof. Dr. Michael Groll, Inhaber des Lehrstuhls für Biochemie, ist es Malte Gersch und Roman Kolb, Doktoranden am Lehrstuhl von Prof. Sieber, gelungen, gleich zwei vollkommen neue Mechanismen aufzuklären, mit denen diese wichtige bakterielle Protease dauerhaft ausgeschaltet werden kann, berichtet die TUM. Und das in einem Fall sogar ohne alle aktiven Zentren des Proteins angreifen zu müssen (JACS 2014; 136 (4): 1360-1366).

Der erste Mechanismus störe die Anordnung von Aminosäuren, die für den Zusammenhalt der Protease notwendig sind. Das lasse sie in zwei Teile zerfallen. Der Zweite setze direkt am Kern des aktiven Zentrums an. Er wandele die Aminosäure, die die eigentliche Spaltung durchführt, in eine andere um – die „Schere“ wird stumpf, das Protein funktionsunfähig. Beide Wege hemmten die Protease auf vollkommen neue Weise und lieferten daher vielversprechende Ansätze zur Entwicklung neuer Medikamente, so die TUM.

Die Wissenschaftler fanden zudem eine ganze Reihe von Hemmstoffen, die die beiden Mechanismen auslösen. „Es ist ein großer Fortschritt, dass wir nun wissen, auf welchen Wegen Substanzen die Protease ausschalten“, wird Gersch zitiert. „Wir können nun die Substanzen optimieren und das Prinzip vielleicht auch auf andere Proteasen übertragen.“

In weiteren Forschungen möchten Gersch und Sieber ihre Substanzen an lebenden Bakterienstämmen testen, um zu sehen, ob diese in ihrem Wachstum und ihrer Pathogenität tatsächlich gehemmt werden.

„Die Bakterien werden nach unseren jetzigen Erkenntnissen zwar nicht komplett ausgeschaltet, doch sie produzieren wesentlich weniger der für die Entzündungsreaktion verantwortlichen Toxine“, so Gersch. „Die Grundidee dahinter ist, dass die Bildung neuer Resistenzen unterdrückt wird und wir damit dem Immunsystem mehr Zeit geben, selbst mit dem Erreger fertig zu werden.“

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