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Immunforschung am Mausmodell.
 
Immunologie 7. Jänner 2014

Aggressivere Immunzellen

Sauerstoffmangel steigert die Angriffslust von Immunzellen.

Die Erkenntnis, dass die Sauerstoffkonzentration und die HIF-Aktivität großen Einfluss auf die Funktion und Aggressivität der zytotoxischen T-Zellen haben, könnte als Behandlungsansatz genutzt werden.

Zytotoxische T-Zellen sind ein zentraler Bestandteil unseres Immunsystems. Ihre Aufgabe liegt darin, von Krankheitserregern befallene körpereigene Zellen aufzuspüren und abzutöten. Dieser Abwehrmechanismus ist jedoch nicht immer erfolgreich. Gelingt es Viren sich langfristig im Körper festzusetzen, lässt die Aktivität der zytotoxischen T-Zellen sukzessive nach.

Einer kalifornischen Forschergruppe gelang es nun mit der Unterstützung von Dr. Martin Stradner, Med Uni Graz, einen zentralen Mechanismus der abnehmenden T-Zell-Aktivität zu entschlüsseln: In ihrer Arbeit, die in der renommierten Fachzeitschrift ‚Nature Immunology‘ veröffentlicht wurde, konnten die Forscher zeigen, dass die Funktion der zytotoxischen T-Zellen ganz entscheidend von deren Sauerstoffversorgung abhängig ist.

Abwehrzellen lernen Tumorzellen und Krankheitserreger zu akzeptieren

Zytotoxische CD8-T-Lymphozyten versuchen die Ausbreitung von Virusinfektionen oder anderen Krankheitsprozessen zu verhindern, indem sie infizierte Körperzellen, aber auch Krebszellen zerstören. Wenn sich trotz dieser Abwehrreaktion eine chronische Infektion entwickelt, reduzieren die zytotoxischen T-Zellen ihre Aktivität und es entsteht eine sogenannte Zellerschöpfung. „Es wäre ja evolutionär nicht von Vorteil, wenn die T-Zellen zB. bei einer chronischen Hepatitis ständig damit fortfahren infizierte Leberzellen abzutöten und am Ende zwar das Virus eliminieren, dabei aber die ganze Leber zerstören“, erklärt Dr. Martin Stradner, Klinische Abteilung für Rheumatologie und Immunologie, Medizinische Universität Graz, diesen Anpassungsmechanismus. Die T-Zell-Erschöpfung ist allerdings ein zweischneidiges Schwert. So können nicht nur Viren, sondern auch Tumoren von diesem Mechanismus profitieren: Obwohl die T-Zellen in der Lage sind Tumorzellen zu erkennen und diese am Anfang auch aktiv bekämpfen, entwickelt sich im Laufe der Zeit durch den ständigen Stimulus eine Toleranz gegenüber dem Tumor.

Sauerstoffkonzentration ist ein Schlüssel zur Aggressivität der Immunabwehr

Aus therapeutischer Sicht wäre es interessant, die Aggressivität der zytotoxischen T-Zellen beeinflussen zu können. Einen möglichen Weg zeigt nun die Arbeit von Andrew Doedens und seinen KollegInnen auf. „Auf ihren Patrouillengängen durch den Körper durchwandern die CD8-T-Lymphozyten verschiedene Gewebe mit ganz unterschiedlichem Sauerstoffgehalt. Wie sich eine geringe Sauerstoffkonzentration auf die Zellen auswirkt, war bis jetzt nicht bekannt“, berichtet Dr. Stradner.

„Um diesen Mechanismus genauer zu erforschen, haben wir CD8-T-Lymphozyten untersucht, denen das Von Hippel-Lindau Gen, kurz VHL, fehlt.“ VHL ist ein Protein, das die Aktivität der Hypoxia Inducible Factors (HIFs) bei normaler intrazellulärer Sauerstoffkonzentration hemmt. Bei Sauerstoffmangel wird diese Hemmung jedoch aufgegeben. Die nun aktiven HIFs  programmieren die Zelle so um, dass sie auch in sauerstoffarmer Umgebung überleben und funktionieren kann. Durch das Fehlen des VHL-Gens sind die zytotoxischen T-Zellen nun so programmiert, als würden sie sich ständig in einer sauerstoffarmen Umgebung befinden.

Gesteuerter Kampf gegen Tumorzellen möglich

Diese Veränderung der Sauerstoffwahrnehmung hatte weitreichende Folgen für den Metabolismus und die Funktion der Zellen: Die zytotoxischen T-Lymphozyten wurden viel aggressiver und erschöpften sich nicht mehr.

Die Simulation einer chronischen Infektion im Mausmodell zeigte, dass diese veränderten T-Lymphozyten  Viren deutlich besser eliminieren, aber auch schwerwiegende Organschäden verursachen. „Unter anderem kam es zur Entwicklung einer Schocklunge“, so der Grazer Immunologe, der als Erwin-Schrödinger-Stipendiat an der University of California in San Diego an dieser Studie beteiligt war. Gleichzeitig zeigte sich aber auch, dass die auf Hypoxie umprogrammierten T-Zellen sehr effizient bei der Tumorbekämpfung waren: Durch einen Zelltransfer der gentechnisch veränderten zytotoxischen T-Zellen in Modelle mit malignen Melanomen konnte das Tumorwachstum deutlich gehemmt werden, bzw. konnte in einigen Fällen sogar eine Heilung erzielt werden.

Die Erkenntnis, dass die Sauerstoffkonzentration und die HIF-Aktivität so großen Einfluss auf die Funktion und Aggressivität der zytotoxischen T-Zellen haben, könnte möglicherweise auch als Behandlungsansatz genutzt werden. Interessant ist dieser Aspekt vor allem deshalb, weil HIF-1alpha-Inhibitoren bereits als Antitumormedikamente in klinischer Erprobung sind. Auch einige bereits lange zugelassene Medikamente, wie zB. Amphotericin B oder Silibinin, haben unter anderem eine HIF-1 hemmende Aktivität.

Literatur:
Hypoxia-inducible factors enhance the effector responses of CD8+ T
cells to persistent antigen
”: Nature Immunology 14, 1173-1182(2013).

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