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Doz. Dr. Christoph Säly, Abteilung für Innere Medizin und Kardiologie, LKH Feldkirch 

(c)Privat

 
Innere Medizin 22. September 2014

Lipidtherapie jenseits von Statinen

Trotz bewährter Statintherapie können viele kardiovaskuläre Ereignisse nicht verhindert werden, weshalb nach weiteren Optionen gesucht wird.

Statine sind die erfolgreichste Medikamentengruppe in der kardiovaskulären Prävention. Die Suche nach weiteren Optionen gestaltet sich schwierig. Während HDL-steigernde Interventionen bisher enttäuschende Ergebnisse zeigten, sind zusätzliche Optionen zur LDL-Intervention sehr vielversprechend. Als Zukunftshoffnung gelten die PCSK9-Inhibitoren.

Bei der Atherosklerose handelt es sich ganz wesentlich um die Folge einer Lipidstoffwechselerkrankung, da sich ja in ihrer Pathogenese primär Cholesterin in den Gefäßwänden ablagert, wie Doz. Dr. Christoph Säly, Abteilung für Innere Medizin und Kardiologie, LKH Feldkirch, ausführt. Große Metaanalysen zeigen, dass pro mmol (pro 40 mg/dl) LDL-Cholesterin-Reduktion durch Statine eine Reduktion schwerer kardiovaskulärer Ereignisse von über 20 Prozent möglich ist.

Siegeszug der Statine

Medikamente, deren Wirksamkeit hinsichtlich einer kardiovaskulären Risikoreduktion erprobt wurden, sind schon aus der Prä-Statin-Ära bekannt. So konnte etwa bereits in den 1970er-Jahren das Coronary Drug Project (CDP) eine Reduktion vaskulärer Ereignisse durch Nikotinsäure zeigen; die VA-HIT-Studie zeigte eine Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse durch Gemfibrozil.

Mit der 1994 publizierten 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Studie) begann der Siegeszug der Statine. Durch sie wurde bewiesen, dass mit Simvastatin 40 mg/d kardiovaskuläre Ereignisse und die Mortalität signifikant gesenkt werden können. Seither konnten zahlreiche Studien die Wirksamkeit und Sicherheit der Statine eindeutig belegen.

Trotz dieser bewährten und sehr guten Therapieoption kann aber nach wie vor die Mehrzahl kardiovaskulärer Ereignisse nicht verhindert werden. Dies legt es nahe, durch zusätzliche therapeutische Interventionen im Lipidbereich das kardiovaskuläre Risiko weiter zu senken. „In Anbetracht der sehr gut belegten Wirksamkeit und Sicherheit von Statinen werden andere Lipid-Interventionen in aller Regel zusätzlich zu Statinen gegeben“, erklärt Säly.

Fibrate vor allem bei massiver Hypertriglyzeridämie

Die Kombination von Fibraten mit Statinen gestaltet sich nicht unkompliziert, vor allem dann, wenn sie den gleichen Stoffwechselweg haben und über das Cytochrom P450 C3A4 abgebaut werden. Dies kann aufgrund von vermehrt auftretenden muskelbezogenen Komplikationen zu einem Problem werden.

Gut kombinierbar mit Statinen hingegen ist das Fenofibrat, allerdings fehlt für diese Substanz eine klare Evidenz für zusätzliche kardiovaskuläre Risikoreduktion durch die Kombination: Die ACCORD-Studie aus 2010 zeigte insgesamt keinen Vorteil einer zusätzlichen Gabe von Fenofibrat zu Simvastatin im Vergleich zu Placebo und Simvastatin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes. Fibrate werden deshalb nicht als primäre Intervention zur kardiovaskulären Risikoreduktion empfohlen. Man kann ihre Gabe zusätzlich zu einem Statin allerdings bei Patienten mit einer ausgeprägten Dyslipidämie (also mit hohen Triglyzeriden und niedrigem HDL-Cholesterin) erwägen, da sich in diesem Subset von Patienten ein kardiovaskulärer Vorteil der Kombination abzeichnete. Auch kann durch Fibrate das Risiko einer Pankreatitis bei Patienten, die trotz diätetischer Intervention und Alkoholkarenz sehr hohe Triglycerid-Werte (> 500 mg/dl) aufweisen, gesenkt werden.

Nikotinsäure beeinflusst Lipoprotein (a)

Für die Nikotinsäure sind Daten aus Prä-Statin-Ära hinsichtlich der Reduktion kardiovaskulärer Endpunkte vorhanden. Die Kombination mit Statinen hat sich jedoch als enttäuschend herausgestellt. Sowohl die AIM-HIGH-Studie, welche die Wirksamkeit von Nikotinsäure und Simvastatin untersuchte, als auch die wesentlich größere HPS2-THRIVE-Studie, brachten keinen Durchbruch. In beiden Untersuchungen konnte keine Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse gezeigt werden.

Bei der HPS2-THRIVE-Studie kam es zudem zu einer deutlichen Erhöhung von Nebenwirkungen unter der Kombination von Nikotinsäure und Laropiprant. Bei Laropripant handelt es sich um einen Prostaglandinsynthese-Inhibitor, mit dem durch die Nikotinsäure ausgelöste Hautreaktionen (Flush-Syndrom) verhindert werden konnten. Daraufhin wurde Tredaptive®, eine Kombination von Nikotinsäure und Laropripant, vom Markt genommen.

Aufgrund der schlechten Datenlage findet Nikotinsäure heute kaum mehr therapeutische Verwendung. Jedoch ist sie eines der wenigen Medikamente, welches das hochatherogene Liproprotein (a) therapeutisch senken kann. „Ob sich diese Therapie bei Patienten mit erhöhten Liproprotein (a)-Werten vielleicht doch positiv auf das kardiovaskuläre Risiko auswirkt, ist auf Basis der verfügbaren Daten nicht mit Sicherheit festzustellen“, so Säly.

Ezetimibe senkt LDL-Cholesterin

Ezetimibe ist eine weitere Option zur Lipidintervention bei Statin-behandelten Patienten. Im Unterschied zu Fibraten und Nikotinsäure, die primär HDL-Cholesterin-steigernd wirken, handelt es sich bei Ezetimibe um einen LDL-Cholesterin-senkenden Ansatz. Während Statine die Cholesterin-Neusynthese in der Leber hemmen, wird mit dieser Substanz die Aufnahme von Cholesterin durch den Darm gehemmt. „Es handelt sich um eine attraktive Interventionsmöglichkeit, leider gibt es aber noch keine Daten, welche die Überlegenheit der Kombination von Ezetimibe und Statin über die alleinige Statinbehandlung hinischtlich der Prävention kardiovaskulärer Ereignisse beweisen würden“, sagt Säly.

Ein Klärung könnte die vor kurzem abgeschlossene Studie IMPROVE-IT (Improved Reduction of Outcomes Vytorin Efficacy-Trial) mit über 10.000 Patienten bringen. Die Ergebnisse werden voraussichtlich im November dieses Jahres auf dem American Heart Congress präsentiert werden.

Berücksichtigt werden muss in diesem Zusammenhang, dass genetische Analysen einen kausalen Zusammenhang zwischen LDL-Cholesterin-Senkung und der Prävention kardiovaskulärer Ereignisse zeigen. Als effiziente Maßnahme zur Senkung des LDL-Cholesterins ist es deshalb sehr wahrscheinlich, dass sich auch Ezetimibe günstig auf das kardiovaskuläre Risikoprofil auswirkt. Aus der SHARP-Studie (Baigent C et al. Lancet 2011) gibt es sehr gute Daten für die Kombination Ezetimibe und Simvastatin bei Patienten mit Niereninsuffizienz. Diese Lipidinterventionsstudie verglich Placebo versus Simvastatin/Ezetimibe, wobei es bei dieser Kombination zu einer signifikanten Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse kam, die in der gleichen Größenordnung lag, wie wenn das selbe Ausmaß der Cholesterinsenkung durch Statine alleine bewirkt worden wäre. „Das ist ein starkes Argument für Ezetimibe in der Prävention kardiovaskulärer Ereignisse“, meint Säly.

Neuer Ansatz: CEPT-Hemmung

Im Kontext der HDL-Steigerung stellten die CEPT (Cholesterinester-Transferprotein)-Inhibitoren einen Ansatz dar, der in mehreren Studien untersucht wurde. Jedoch wurden zwei dieser Inhibitoren bereits aus der Entwicklung genommen: Torcetrapib erwies sich als toxisch, Dalcetrapib als unwirksam. In der Entwicklung befinden sich noch die Substanzen Anacetrapib und Evacetrapib. Diese haben den wesentlichen Vorteil, dass sie auch das LDL-Cholesterin deutlich senken. Die Daten hierzu werden voraussichtlich in den nächsten Jahren veröffentlicht.

Große Erwartungen bei PCSK9-Inhibitoren

Ein Top-Thema auf dem Kongress der ESC (European Society of Cardiology), der kürzlich in Barcelona stattfand, waren die PCSK9-Inhibitoren. Diese Innovation ist bereits weit in der Entwicklung fortgeschritten. PCSK9-Inhibitoren hemmen den Abbau des LDL-Rezeptors. Sie sind monoklonale Antikörper und werden subkutan appliziert. Die Hemmung des Abbaus der LDL-Rezeptoren führt zu einer effizienteren Aufnahme von LDL-Partikeln in die Leber und dadurch zu einer deutlichen Senkung des LDL-Cholesterins im Blut.

PCSK9-Inhibitoren können mit Statinen kombiniert werden. So kann eine deutliche Senkung des LDL-Cholesterins über das hinaus erzielt werden, was mit Statinen alleine erzielt werden kann.

Auf dem ESC-Kongress wurde eine Studie präsentiert, die post hoc die Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse bei mit PCSK9-Inhibitor behandelten Patienten untersuchte und einen günstigen Trend hinsichtlich einer kardiovaskulären Risikoreduktion zeigte. Laufende Endpunktstudien werden hier ein definitive Antwort bringen: „Es ist damit zu rechnen, dass bereits 2015 für Hochrisikopatienten, insbesondere für Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie, die neuen PCSK9-Inhibitoren zur Verfügung stehen werden“, so Säly.

Reinhard Hofer, Ärzte Woche 39/2014

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