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Innere Medizin 1. Oktober 2008

Bedeutung des Galle-Toxizität Konzeptes für die Pathogenese und Therapie von cholestatischen Lebererkrankungen

Störungen der Gallensekretion können auf hepatozellulärer und cholangiozellulärer Ebene eine Cholestase verursachen. Die Bildung einer "toxischen Galle" als Folge einer abnormen Gallezusammensetzung kann zu einer Schädigung der Hepatozyten und vor allem der Gallengänge führen. Die kanalikuläre Phospholipid Flippase (Mdr2/MDR3) bewerkstelligt normalerweise die biliäre Exkretion von Phospholipiden welche in weiterer Folge gemischte Mizellen mit Gallensäuren und Cholesterin bilden, und dadurch das Gallengangsepithel vor der Detergenzienwirkung der potentiell toxischen Gallensäuren schützen. Mdr2 Knockout Mäuse sind nicht in der Lage Phospholipide in die Galle zu sezernieren und entwickeln eine Gallengangsschädigung mit den makroskopischen und mikroskopischen Zeichen einer sklerosierenden Cholangitis. MDR3 Mutationen können beim Menschen ein breites Spektrum hepatobiliärer Erkrankungen verursachen, welche von der progressiven familiären intrahepatischen Cholestase beim Neugeborenen über die intrahepatische Schwangerschaftscholestase, medikamentös-induzierte Cholestasen, intrahepatische Cholelithiasis bis hin zu sklerosierenden Cholangitis und biliären Zirrhose beim Erwachsenen reichen. Andere Beispiele für eine Gallengangsschädigung als Folge einer toxischen Galle sind die Cholangiopathie im Rahmen einer zystischen Fibrose, nach Litocholsäurefütterung im Mausmodell, sowie Vanishing Bile Duct Syndrome durch Medikamente und Xenobiotika. Der therapeutische Ansatz für Cholangiopathien kann auf eine Modulation der Gallezusammensetzung im Sinne einer Reduktion der Toxizität bzw. eine Protektion des Gallengangsepithels abzielen. Die Ursodeoxycholsäure (UDCA) weist einige dieser Eigenschaften auf, zeigte jedoch in der Therapie von Cholangiopathien beim Menschen nur eine limitierte klinische Effektivität. Im Gegensatz zu UDCA, unterliegt die Seitenketten verkürzte norUDCA einem cholehepatischen Shunting und induziert eine Bikarbonat-reiche Hypercholerese. Weiters hat norUDCA anti-inflammatorische, anti-fibrotische und anti-proliferative Effekte und stimuliert die Gallensäurendetoxifikation. Geplante klinische Studien werden erst zeigen müssen ob norUDCA oder andere Seitenketten-modifizierte Gallensäuren auch beim Menschen klinisch effektiv sind. Neue Therapieansätze beinhalten auch die Möglichkeit über Kernrezeptoren wie FXR und PPARα die Gallezusammensetzung und Galletoxizität zu beeinflussen.

Michael Trauner, Peter Fickert, Emina Halilbasic, Tarek Moustafa, Wiener Medizinische Wochenschrift

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