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Dermatologie 25. November 2015

„Das sind keine Zuckerwasser.“

Die Immuntherapie zeigt Erfolge beim metastasierten Melanom. 

Die Häufigkeit des Melanoms  hat sich in den letzten 50  Jahren verdreifacht. In den USA werden pro Jahr  rund 80.000 Fälle diagnostiziert, davon  versterben rund 20 Prozent. In Europa  ist die Situation vergleichbar. Nach wie  vor besteht die wichtigste Therapiesäule in der Früherkennung und rechtzeitigen chirurgischen Entfernung von  bösartig veränderten Hautarealen. Allerdings wurden speziell in der Behandlung des metastasierten Melanoms in den letzten fünf Jahren mehr  Fortschritte erzielt als in den drei Jahrzehnten zuvor: Die Lebenserwartung  der Betroffenen konnte mithilfe innovativer, zielgerichteter Therapien um  ein Vielfaches verlängert werden.

Durchbruch durch innovative Substanzen

Bis 2010 standen zur Behandlung des  metastasierten Melanoms lediglich Chemotherapien mit unzureichender  Effizienz zur Verfügung. Die mittlere Lebenserwartung lag bei nur 6 Monaten. Im Augst 2010 wurden im New England Journal of Medicine zwei Arbeiten über neue Therapieansätze publiziert – über den Kinasehemmer  Vemurafenib (1) sowie den monoklonalen Antikörper Ipilimumab (2). Vemurafenib ist ein zielgerichtetes  Molekulartherapeutikum, das in den  MAP-Kinase-Signalweg eingreift. Dieser  regelt das Wachstum von gesunden Zellen und Tumorzellen. Bei etwa der Hälfte aller Melanomzellen liegt eine Mutation des so genannten BRAF-Moleküls  vor, die das Wachstum der Tumorzellen  ankurbelt. Mittels gezielter Hemmung  dieses mutierten Moleküls durch Kinasehemmer wie Vemurafenib kann das  Wachstum der Zellen gebremst werden. Bei Ipililumab handelt es sich um  eine reine Immuntherapie, einen so  genannten Checkpoint-Inhibitor. Er  setzt an dem auf der Oberfläche von  Lymphozyten (T-Zellen) lokalisierten  CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen-4)-Rezeptor an, der als Regulatormolekül fungiert und die Wirkung  der T-Zellen bremst. Der Antikörper  Ipilimumab blockiert die durch Melanomzellen vermittelte Blockade dieser Bremswirkung und erhöht so die  unspezifische körpereigene Immunabwehr.  

>> Bei Vorliegen einer BRAF-Mutation sind meist Kinase-Inhibitoren  mit ihrer schnell einsetzenden  Wirkung indiziert.

In der Folge wurde mit dem PD-1 (Programmed Cell Death-1)-Signalweg ein  weiterer Ansatz für Checkpoint-Inhibitoren entdeckt. Diese blockieren bestimmte Antikörper, die sich sowohl an  Immun- als auch an Tumorzellen befinden, und erhöhen dadurch wieder die  Immunantwort. Zur Melanombehandlung sind derzeit zwei dieser Substanzen (Nivolumab und Pembrolizumab)  mit vergleichbarer Wirkung zugelassen.  

Raschere und bessere Wirkung

Die nun verfügbaren Therapie-Optionen ermöglichen eine individuell abgestimmte Behandlung. Oberstes Therapieziel ist auch im metastasierten  Krankheitsstadium die maximale Reduktion der Tumor- beziehungsweise Metastasenmasse durch operative Entfernung, um die Ausgangslage  möglichst zu verbessern. Hauptkriterien für die medikamentöse Therapieentscheidung sind einerseits die Höhe  der Tumorlast und die dadurch bedingte Dauer bis zum Wirkeintritt und andererseits die Existenz beziehungsweise das Fehlen einer BRAF-Mutation. Bei Vorliegen einer BRAF-Mutation  sind meist Kinase-Inhibitoren mit ihrer  schnell einsetzenden Wirkung indiziert  – insbesondere bei geringer Tumorlast.  Allerdings kommt es unter dieser Therapie sehr rasch – meist bereits innerhalb von 6 bis 9 Monaten – aufgrund  von Resistenzentwicklungen zu Rezidiven.  Bei Fehlen einer BRAF-Mutation  sind in der Regel Checkpoint-Inhibitoren zu bevorzugen. Ipilimumab, das  Standardtherapeutikum der letzten 2  bis 3  Jahre, besitzt eine längere Wirkdauer, allerdings setzt der Effekt erst  2 bis 3 Monate nach Therapiebeginn  ein. Hingegen wirken die PD1-Antikörper Nivolumab und Pembrolizumab rascher und stärker. Daher kommen sie  derzeit meist bereits vor Ipilimumab  zum Einsatz. Entsprechende Empfehlungen für dieses Vorgehen werden  auch in die derzeit in Überarbeitung  befindlichen europäischen Guidelines  aufgenommen.

>> Bei Fehlen einer BRAF-Mutation  sind in der Regel Checkpoint-Inhibitoren zu bevorzugen.

Noch nicht in Europa zugelassen  sind zwei weitere Kinasehemmer, die  MEK-Inhibitoren Trametinib und Cobimetinib, die ebenfalls in den MAP-Kinase-Signalweg eingreifen. Sie bewirken  eine erhöhte Hemmung des Tumorwachstums, allerdings entwickeln sich  auch unter diesen Therapien nach gewisser Zeit Resistenzen.  

Verlängertes Überleben

Die neuen Therapien erzielen Ansprechraten von bis zu 80 Prozent und  ermöglichen eine signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens auf  durchschnittlich etwa 2 Jahre. In Einzelfällen wurden bereits Überlebensraten  von bis zu 7 oder 8 Jahren beobachtet  – es ist jedoch noch zu früh, um von definitiven Heilungserfolgen zu sprechen.  

>> Die neuen Therapien ermöglichen eine Verlängerung des Gesamtüberlebens auf durchschnittlich etwa 2 Jahre.

Derzeit laufen Studien, um die Wirksamkeit von Kombinationen zu testen und  jene Patientengruppen zu identifizieren, die jeweils am meisten von einem  Therapieschema profitieren. Darüber  hinaus wird nach Biomarkern als Prädiktoren für das Therapieansprechen sowie  nach Wegen zur Überwindung von Resistenzentwicklungen geforscht.

Therapie ausschließlich an dermato-onkologischen Zentren

Prof. Dr. Hubert Pehamberger, Leiter  der Universitätsklinik für Dermatologie, AKH Wien, und Mitglied des Comprehensive Cancer Center (CCC): „Jede  wirksame Therapie hat auch Nebenwirkungen. Das sind keine Zuckerwasser.“  Auch die neuen Immuntherapeutika  sind mit Nebenwirkungen verbunden.  Dazu zählen unter anderem Darm- und  Augenentzündungen, Ausschläge und  Schilddrüsenerkrankungen (Autoimmun-Thyreoiditis) bis hin zu Todesfällen. Besonders hoch ist dieses Risiko bei  Ipilimumab. Nicht zuletzt aus Sicherheitsgründen sollten die Therapien daher ausschließlich an dermatoonkologi - schen/onkologischen Zentren, das heißt  an Universitätskliniken und Landeskrankenhäusern, durchgeführt werden.  

Quelle: Pressekonferenz „Immuntherapie. Revolution  in der Onkologie.“ Wien,  7. 9. 2015 hautnah  2015  ·  14 : 78–79 DOI 10.1007/s12326-015-0170-4 © Springer-Verlag Wien 2015

Literatur
1. Flaherty KT, Puzanov I, Kim KB et al (2010)  NEJM 363:809–819
2. Hodi SH, O’Day S, McDermott DV et al (2010)  NEJM 363:711–723 

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