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Dermatologie 10. November 2015

Ein Silberstreif am Horizont – was ist in der Pipeline an neuen Wirkstoffen bei atopischer Dermatitis?

Immunsuppressive systemische Medikamente zur Behandlung der schweren, therapierefraktären atopischen Dermatitis (AD) sind häufig aufgrund der teils stark ausgeprägten Nebenwirkungen in ihrer Anwendung limitiert. Eine gut verträgliche und wirksame Alternative für die Therapie von Patienten mit schwer ausgeprägter AD im Kindes- und Erwachsenenalter ist dringend notwendig. Biologika blockieren gezielt einen für die Krankheitsentstehung relevanten Botenstoff und werden bereits erfolgreich in der Therapie der Psoriasis eingesetzt. Obwohl derzeit noch kein Biologikum für die Behandlung der AD zugelassen ist, stellen sie vielversprechende Medikamente dar, die zukünftig in der Therapie des Ekzems schwer betroffener Patienten eine Rolle spielen könnten. In diesem Artikel wird ein Überblick über die möglichen zukünftigen Therapiemodalitäten der atopischen Dermatitis gegeben und gleichzeitig ihre Wirksamkeit bei AD diskutiert.

Abstract

Immunosuppressive systemic agents used for the treatment of severe chronic- refractory atopic dermatitis (AD) are frequently limited in their application due to their significant toxicity. There is an urgent need for a well tolerable and effective alternative systemic treatment for children and adults with severe AD. Biologic agents have the capacity to inhibit pathogenetically relevant molecules and are already successfully applied in the treatment of psoriasis. Although no biologic treatment is yet approved for AD, these products may play an important role in the future therapy of patients with severe disease. This article summarizes efficacy and mechanism of action of future treatment modalities of AD.

Epidemiologie und Klinik

Das atopische Ekzem (AE) oder auch atopische Dermatitis (AD) ist eine häufige Hauterkrankung, die bis zu 25 % der Kinder und 1–3 % der Erwachsenen betrifft. Es ist oft mit anderen atopischen Erkrankungen wie Asthma bronchiale oder allergischer Rhinokonjunktivitis vergesellschaftet [ 1 ]. Etwa 80 % der Patienten haben eine positive Eigen- oder Familienanamnese hinsichtlich Atopie, assoziiert mit einer Erhöhung des Serum Immunglobulin E (IgE) oder der Anzahl der eosinophilen Granulozyten. Diese Art der AD wird auch als ‚extrinsisch‘ bezeichnet, während Patienten ohne IgE-vermittelte Symptome unter einer ‚intrinsischen‘ AD-Form leiden [ 1 , 2 ]. In den letzten vier Jahrzehnten hat sich die Prävalenz der AD in den westlichen Industrieländern verdreifacht. Die Krankheit beginnt zumeist zwischen dem 3. und 6. Lebensmonat, wobei die Zahl der Patienten, die bereits im ersten Lebensjahr an Symptomen der AD leiden, bei etwa 60 % liegt. Bis zum 5. Lebensjahr kommt es bei 90 % der Patienten zum Krankheitsbeginn. Im Erwachsenenalter persistiert die AD nur noch in 10–30 % der Fälle. Die Erkrankung kann auch im Erwachsenenalter beginnen und zeigt dann bei einem hohen Prozentsatz keine IgE-vermittelte Allergensensibilisierung [ 2 ].

Quälender Juckreiz ist ein typisches Kennzeichen der AD. Darüber hinaus leiden die Betroffenen in unterschiedlichem Ausmaß an Xerosis cutis, Erythemen, Erosionen/Exkoriationen, Krustenbildung und Lichenifizierung (Abb.  1 ). Hanifin u. Rajka entwarfen bereits im Jahr 1980 Diagnosekriterien für die AD, welche bis heute angewendet werden können. Zur Diagnosestellung sollten drei von vier Hauptkriterien sowie drei von 23 Nebenkriterien zutreffen (Tab.  1 ).

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Abb. 1: Klinisches Erscheinungsbild der AD

Pathogenese

Um neue Therapieansätze besser verstehen zu können, ist ein kurzer Einblick in die Pathogenese der Erkrankung von großer Bedeutung. Die AD stellt eine multifaktoriell bedingte Erkrankung dar. Genetische Prädisposition, Störungen der Hautbarriere und des Immunsystems sowie Provokationsfaktoren durch Umwelteinflüsse stehen im Zusammenhang mit dem Auftreten und der Aktivität der Erkrankung (Abb.  2 ). Jeder einzelne Aspekt kann eine AD verursachen, zumeist liegt jedoch eine Kombination der Störungen vor [ 3 ].

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Abb. 2: Multifaktorielle Ätiologie der AD. (Modifiziert nach Eyerich & Novak [ 3 ])

Die häufigste genetisch bedingte Barrierestörung, die zur AD führen kann, ist eine Funktionsverlust-Mutation im Filaggrin-Gen (bei 18–47 % der Europäer mit AD). Durch den Verlust dieses wichtigen Strukturproteins kommt es zum Eindringen auch großer Moleküle (Mikroorganismen, Allergene) in die Haut, die eine allergische Entzündungskaskade hervorrufen, die wiederum durch dendritische Zellen initiiert wird (Abb.  3 ). Auch Umweltfaktoren wie häufiges Waschen ohne folgende Hautpflege, irritierende Kleidung/ Substanzen oder Kratzen begünstigen das Eindringen von Antigenen und somit die Entstehung der AD. Die Immunantwort in der akuten Phase der AD wird von T-Helfer-Lymphozyten (Th-Zellen), die T2-Zytokine produzieren (Il-4, IL-5, IL-13, IL-31), dominiert (Abb.  3 ) [ 3 , 4 ]. Diese Th2-Zellen können eine IgE-Produktion bei B-Zellen im Lymphknoten bewirken, was sich klinisch dann z. B. als allergische Konjunktivitis oder Asthma äußern kann. Auch das Eindringen von eosinophilen Granulozyten und Mastzellen wird begünstigt (Abb.  3 ). Th2-Zytokine regen außerdem Keratinozyten zur TSLP- (Thymic Stromal Lymphopoetin) Produktion an, hemmen die Bildung antimikrobieller Peptide und verstärken die epidermale Differenzierungsstörung. Dadurch kann es zum Eindringen von Keimen wie Staphylococcus aureus oder Herpes simplex und zur Superinfektion des Ekzems kommen (Abb.  3 ). In der chronischen Phase der AD finden sich zunehmend T-Zellen, die IL-22 (Th22-Zellen) oder IFN-γ (Th1-Zellen) ausschütten [ 4 ]. IL-22 hemmt die Differenzierung der Keratinozyten und es kommt zur epidermalen Akanthose (Abb.  3 ).

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Abb. 3: Pathogenese der atopischen Dermatitis. (Modifiziert nach Guttmann-Yassky et al. [ 8 ])

Therapie

Das Hauptziel der Therapie besteht in der Besserung des Juckreiz und der entzündlichen Hautveränderungen. Um therapeutisch besser auf verschiedene Schweregrade, unterschiedliche Phasen und individuelle Krankheitsverläufe eingehen zu können, wurde ein Stufenplan zur Behandlung der AD entwickelt und dessen Anwendung in den S2-Leitlinien zur AD empfohlen (Abb.  4 ) [ 5 ]. Die tragende Säule des Stufenplans ist die Basistherapie, bei der durch regelmäßige Anwendung von Emollienzien die Barrierestörung der Haut günstig beeinflusst sowie Trockenheit und Juckreiz vermindert werden und es dadurch zur Einsparung von topischen Kortisonprodukten kommt [ 6 ]. Auch sollten in dieser Stufe mögliche Triggerfaktoren identifiziert und ausgeschaltet werden. Bei leichten und moderaten Ekzemen kommen zusätzlich topische Glukokortikosteroide/topische Kalzineurininhibitoren, antiseptische und juckreizstillende Produkte sowie die Phototherapie zum Einsatz (Stufen 2 und 3; Abb.  4 ). Bei persistierenden, sehr schwer ausgeprägten Ekzemen, die nicht oder nur ungenügend auf die vorherigen Lokaltherapeutika angesprochen haben, bleibt schließlich nur die Verordnung systemischer Immunsuppressiva wie z. B. Ciclosporin A, Azathioprin, Methotrexat oder Glukokortikosteroide. Die Anwendung dieser Medikamente ist jedoch häufig aufgrund der teilweise stark ausgeprägten Nebenwirkungen zeitlich limitiert [ 7 , 8 ]. Eine gut verträgliche und wirksame Alternative für die Behandlung von Patienten mit schwerer und therapierefraktärer atopischer Dermatitis im Kindes- und Erwachsenenalter ist dringend notwendig.

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Abb. 4: Stufentherapie der atopischen Dermatitis

Im Folgenden werden neue Therapieansätze vorgestellt, die bereits in klinischen Studien zur Behandlung der AD eingesetzt werden.

Allergenspezifische Immuntherapie

Patienten mit ausgeprägter AD leiden häufig auch unter IgE-mediierten Allergien wie einer allergischen Rhinokonjunktivitis oder Asthma bronchiale. Der Einfluss einer spezifischen Immuntherapie (SIT) auf die klinische Ausprägung der AD ist noch umstritten. Randomisierte klinische Studien haben gezeigt, dass es durch eine SIT gegen Typ-I-Allergene wie Hausstaubmilben oder Birkenpollen, insbesondere bei hohen Dosierungen, innerhalb einiger Monate zu einer deutlichen Verbesserung der Hautsymptome kommen kann [ 9 , 10 ]. Andere Untersuchungen konnten nachweisen, dass vor allem Patienten mit schwer ausgeprägten Ekzemen von einer SIT profitieren können [ 11 ]. Durch die spezifische Immuntherapie soll langfristig die Aktivierung von Th2-Zellen sowie basophiler Granulozyten unterdrückt und regulatorische T-Zellen gebildet werden. Es gilt allerdings noch zu klären, ob schwer oder leicht betroffene Ekzempatienten von der SIT am meisten profitieren und welche Dosierung am sinnvollsten eingesetzt werden soll.

Gezielte Immunmodulation durch Biologika

Mittlerweile gibt es zunehmend Berichte über die Anwendung von Biologika in der Behandlung der AD, die gezielt einen für die Krankheitsentstehung relevanten Botenstoff blockieren und somit zu einer Verbesserung der Erkrankung führen können. In der Dermatologie wurden solche Medikamente bisher vor allem in der Therapie der Psoriasis eingesetzt. Die Zukunft ist jedoch vielversprechend: Mehrere solcher Medikamente sind mittlerweile auch für die Therapie der AD in Entwicklung und werden in kleinen Fallstudien oder großen placebokontrollierten Studien getestet und sollen im Folgenden vorgestellt werden. Die Anwendung der meisten Produkte ist derzeit auf Erwachsene mit schwerer, therapierefraktärer AD beschränkt.

Produkte zur Juckreizbekämpfung

IL-31-Antagonisten

Juckreiz ist das wichtigste Symptom bei Patienten mit AD, das zu einer deutlichen Beeinträchtigung der Lebensqualität führen kann [ 12 ]. Systemische Antihistaminika bringen oft nicht den gewünschten juckreizstillenden Effekt, sodass die Rolle von Histamin bei der Juckreizentstehung fraglich ist. Neben Neuropeptiden wie Substanz P, Proteasen und Kininen können Zytokine wie Interleukin (IL)-31 den Juckreiz induzieren [ 13 ]. IL-31 wird von Th2-Zellen produziert und zusammen mit seinen Rezeptoren vermehrt in der Haut der AD gefunden [ 14 ]. Zusätzlich können Staphylokokken-Exotoxine, die im Rahmen einer bei der AD häufigen bakteriellen Superinfektion zu finden sind, diesen pruritogenen Botenstoff hochregulieren. Es gibt neue Therapieansätze, die gezielt den Juckreiz bei der AD durch Blockade des IL-31 hemmen sollen, um damit den Juckreiz-Kratz-Zirkel zu durchbrechen und in Folge zu einer Besserung des Ekzems zu führen. Die Verträglichkeit eines Antikörpers gegen IL-31 (BMS-981164) wird derzeit in einer Phase-1-Studie bei Patienten mit AD geprüft.

NK-1R-Antagonisten

Eine weitere Strategie der Juckreizblockade umfasst den Einsatz von Neurokinin-1–Rezeptor- (NK-1R-)Antagonisten, die eine Interaktion des Neuropeptids Substanz P und seinem Rezeptor NK-1R verhindern. In mehreren Studien konnte die wesentliche Rolle der Substanz P bei der Juckreizentstehung gezeigt werden [ 15 ]. Ein bereits zugelassener NK-1R-Antagonist ist Aprepitant, der bislang allerdings nur in der Therapie der Chemotherapeutika-induzierten Übelkeit Verwendung findet. Ein weiterer NK-1R-Antagonist mit dem Studiennamen VLY-686 wird derzeit gegen Placebo in einer Phase-2-Studie zur Juckreiztherapie bei der AD getestet.

Blockade AD-spezifischer T-Zell-Antworten

Anti-IL-4R: Dupilumab

Dieser neue monoklonale Antikörper blockiert die gemeinsame Rezeptoruntereinheit der Th2-Zytokine IL-4 und IL-13 (Abb.  5 ) und stellt die derzeit verheißungsvollste zukünftige Therapieoption der AD dar. Patienten mit mittelschwerer bis schwerer AD erhielten in einer placebokontrollierten Phase-1-Studie für 3 Monate im wöchentlichen Abstand Dupilumab 300 mg s.c. oder Placebo. Die Ergebnisse dieser Arbeit wurden im Juli 2014 veröffentlicht und sind vielversprechend: Bei 85 % der Patienten verbessert sich das Ekzem innerhalb von 12 Wochen um 50 %, während in der Placebogruppe nur 35 % der Patienten diesen Effekt aufweisen [ 16 ]. Überdies wird in der Patientengruppe mit Dupilumab auch eine wesentliche Reduktion des Juckreizes erreicht und die Notwendigkeit einer topischen Glukokortikosteroidtherapie sinkt [ 16 ]. Das Medikament scheint sehr gut verträglich zu sein, lediglich Nebenwirkungen wie Kopfschmerzen und Nasopharyngitis werden beschrieben. Mittlerweile befindet sich das Produkt in der zweiten Studienphase.

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Abb. 5: Anti-IL-4Rα (Dupilumab) blockiert den IL-4/IL-13-Rezeptor

Anti-IL-12/23: Ustekinumab (Stelara®)

Ustekinumab wird bereits seit einigen Jahren in der Therapie der Psoriasis sehr erfolgreich und mit guter Verträglichkeit eingesetzt. Seit diesem Jahr mehren sich Fallberichte von der Anwendung dieses Antikörpers auch bei Patienten mit schwerer AD, teilweise mit sehr gutem Erfolg [ 17 ]. Das Dosierungsschema erfolgt analog zu dem, welches in der Psoriasis angewendet wird. Stelara® wird nun auch in einer größeren placebokontrollierten Phase-2-Studie bei der AD auf Wirksamkeit und Verträglichkeit geprüft und steht vielleicht in der Zukunft als Therapeutikum bei diesem Patientenkollektiv zur Verfügung.

Anti-TSLP/Anti-TSLPR

Das von dendritischen Immunzellen produzierte TSLP ist in der Haut von Patienten mit AD im Vergleich zu gesunder Haut verstärkt zu finden und aktiviert T-Zellen zur Ausschüttung von Th2-Zytokinen [ 18 ]. Medikamente, die diesen Signalweg unterbrechen, sind derzeit in Entwicklung bzw. werden in ersten Studien bei AD oder Asthma getestet.

Anti-IL-22: Fezakinumab

IL-22 wird in der Haut der AD-Patienten verstärkt von Th22-Zellen produziert und scheint vor allem in der chronischen Phase der AD von Wichtigkeit zu sein [ 19 ]. Um zu testen, ob eine Blockade von IL-22 zu klinischer Besserung führen kann, wird momentan in den USA eine placebokontrollierte Phase-2-Studie mit Fezakinumab bei schweren Atopikern im Erwachsenenalter durchgeführt.

Modulation der B-Zellantwort

Anti-CD20: Rituximab (Mabthera®)

Die Behandlung der AD mit Rituximab, einem monoklonalen Antikörper gegen das CD20-Antigen der B-Zellen, der erfolgreich in der Therapie autoimmun-bullöser Dermatosen angewendet wird, erzielt unterschiedliche Wirkungen bei Ekzem-Patienten. In der größten bisher beschriebenen Studie, in der 6 Patienten mit schwerer, therapierefraktärer AD behandelt wurden, konnte der Schweregrad des Ekzems nach 2 Gaben Rituximab 1000 mg i. v. im zweiwöchigen Abstand deutlich gesenkt werden [ 20 ]. Dieser positive Therapieeffekt konnte allerdings in weiteren Studien von anderen Gruppen nicht bestätigt werden [ 21 ].

Anti-IgE: Omalizumab (Xolair®)

Omalizumab ist ein für die Therapie schweren Asthmas und chronisch-spontaner Urtikaria zugelassener monoklonaler, humanisierter Antikörper gegen IgE. Während das Produkt in der Therapie dieser beiden Erkrankungen äußerst effektiv ist, verlaufen Behandlungsversuche bei der AD eher enttäuschend. Zwar wird durch Blockade des IgE der hochaffine IgE-Rezeptor auf dendritischen Immunzellen der Haut hinunterreguliert, es wird aber keine klinisch signifikante Verbesserung der Hautläsionen im Vergleich zu einem Placebopräparat erreicht [ 22 ]. Diese relative Wirkungslosigkeit könnte mit den deutlich höheren IgE-Spiegeln bei AD-Patienten (bis 5000 IU/ml) im Vergleich zu Patienten mit Asthma oder Urtikaria zusammenhängen. Diese Theorie wird von kleineren Fallberichten von AD-Patienten mit etwas niedrigeren IgE-Spiegeln gestützt, bei denen das Medikament zu einer Verbesserung des Ekzems führte [ 23 ].

Intravenöse Immunglobuline

Intravenöse Immunglobuline (IVIG) können als einzige Biologika sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern mit atopischer Dermatitis verabreicht werden. IVIG werden in einer Dosierung von 0,5 g/kg bis 2 g/kgKG angewendet und einmal monatlich verabreicht. Bisher durchgeführte Studien kamen zu unterschiedlichen Ergebnissen hinsichtlich der Wirksamkeit des Medikaments [ 24 , 25 ]. In einer placebokontrollierten Studie mit 40 Kindern kam es zu einer deutlichen klinischen Verbesserung der Ekzeme in der IVIG-Gruppe nach 3 Monaten. Allerdings kam es nach 6 Monaten Therapie teilweise erneut zur Verschlechterung des Hautbilds [ 26 ]. IVIG hatten in dieser Studie keinen Einfluss auf den IgE-Spiegel oder die Anzahl der eosinophilen Granulozyten. In einer anderen Studie mit 10 Kindern mit schwerer AD, die über 24 Monate IVIG erhielten, konnte die klinische Besserung auch nach Beendigung der IVIG-Therapie aufrechterhalten werden [ 24 ]. Zusätzliche größere Studien werden dringend benötigt, um die Wirkung von IVIG besser beurteilen zu können. Zusammenfassend kommen IVIG als eine letzte Therapiemodalität bei Kindern mit schwerer, therapierefraktärer AD durchaus in Betracht.

Blockade proinflammatorischer Botenstoffe

Anti-IL-6R: Tocilizumab (RoActemra®)

Tocilizumab ist seit 2008 in den USA und seit 2014 in Österreich für die Therapie der rheumatoiden Arthritis zugelassen. Der Botenstoff IL-6 wird von dendritischen Zellen in der AD produziert, aber auch von aktivierten T-Zellen. Bei der kutanen allergischen Immunantwort wird es vermehrt freigesetzt. In einer 2011 veröffentlichten Studie wurde der IL-6R-Inhibitor Tocilizumab bei Patienten mit schwerer AD verabreicht, die bereits einige erfolglose Vortherapien hatten. Es kam zu einer 50 %igen Besserung der AD innerhalb von 3 Monaten. Bei 2 von 3 Patienten führte die Therapie allerdings zu teils schweren bakteriellen Infektionen, weswegen Tocilizumab in dieser Form in der Therapie der AD nicht zur Anwendung kommen wird [ 27 ].

TNF-α-Inhibitoren: Infliximab (Remicade®), Etanercept (Enbrel®), Adalimumab (Humira®)

Medikamente, die TNF-α antagonisieren, werden seit einigen Jahren erfolgreich in der Therapie der Psoriasis eingesetzt. Eine Pilotstudie, die mit Infliximab i.v. bei Patienten mit schwerer, refraktärer AD durchgeführt wurde, zeigte vorübergehend eine Besserung der AD. Dies konnte jedoch während der weiteren Erhaltungstherapie nicht aufrechterhalten werden [ 28 ]. TNF-α scheint in der entzündlichen Immunantwort der AD nur eine untergeordnete Rolle zu spielen.

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt

C. Bangert führt klinische Studien für MSD Sharp & Dohme durch und ist Mitglied eines wissenschaftlichen Beratungsausschuß der Novartis Pharma GmbH.

Dieser Beitrag beinhaltet keine Studien an Menschen oder Tieren.

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