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Gap Junctions: bei Multipler Sklerose (MS) auch in weißer Hirnsubstanz verändert

In ihrem Artikel zeigen Markoullis et al. [1], dass sich entzündliche Läsionen und die normal erscheinende weiße Substanz (NAWM) von MS-Patienten und Nicht-MS-Kontrollpatienten hinsichtlich der Gap-Junction-Moleküle in Astrozyten und Oligodendrozyten deutlich unterscheiden. Dazu untersuchten sie Hirnbiopsien von 9 MS- und 11 altersangepassten Nicht-MS-Kontrollpatienten. Oligodendrozyten sind mit anderen Oligodendrozyten (O/O) sowie mit Astrozyten (O/A) durch die Expression von Gap-Junction-Molekülen funktionell miteinander gekoppelt. Gap Junctions werden durch Connexine gebildet. In Oligodendrozyten bildet Connexin-32 die meisten der intrazellulären Gap Junctions entlang von myelinisierten Fasern, während Connexin-47 i. d. R. O/O und O/A Gap Junctions erzeugt. Gliale Gap Junctions vermitteln wichtige inter- und intrazelluläre Kommunikationen, die für das Überleben myelinisierter Zellen von großer Bedeutung sind. Das zeigt sich an verschiedenen neurologischen Erkrankungen, die durch Mutation in Connexin-Genen verursacht werden, z. B. die Pelizaeus-Merzbacher-Erkrankung. Neben Neuropathien sind verschiedene ZNS-Phänotypen beschrieben worden, bei denen das Funktionieren der Gap Junctions eine entscheidende Rolle spielt.

In der vorliegenden Arbeit wurde die Expression von Connexin-32 und Connexin-47 in Oligodendrozyten bzw. Connexin-43 in Astrozyten mittels quantitativem Immunoblot sowie PCR untersucht. Die Bildung von Gap Junctions wurde quantitativ mittels Immunhistochemie beschrieben. In MS-Läsionen und um sie herum finden sich im Vergleich zu Kontrollgewebe reduzierte Level von Connexin-32- und Connexin-47-haltigen Gap Junctions. Dies könnte zumindest teilweise durch den Verlust von Myelin und Oligodendrozyten erklärt werden, während Connexin-43 wahrscheinlich durch die stattfindende Astrogliose hochreguliert wird. In der NAWM war Connexin-32 im Bereich von myelinisierten Fasern signifikant reduziert, während Connexin-47 hauptsächlich in Oligodendrozyten-Precursorzellen eine erhöhte Expression zeigte.

Überraschend ist, dass oligodendrozytäre Gap Junctions nicht nur in chronischen MS-Läsionen, sondern auch in der NAWM verändert sind. Dabei scheint die Beeinträchtigung Connexin-32-haltiger Gap Junctions in myelinisierten Fasern zu einer Beeinflussung der Myelinstruktur und -funktion zu führen. Insgesamt legen diese Befunde eine Störung der elektrischen Kopplung in MS-Läsionen sowie in der NAWM von MS-Patienten nahe. Weitere Studien sind notwendig, um den tatsächlichen Einfluss des neuronalen Netzwerks durch die beschriebenen Veränderungen auf funktioneller Ebene zu klären.

• Literatur

• 1 Markoullis K, Sargiannidou I, Schiza N et al. Gap junction pathology in multiple sclerosis lesions and normal-appearing white matter. Acta Neuropathol 2012; 123: 873-886
  CrossrefPubMedGoogle Scholar
• 2 Youssef S, Stüve O, Patarroyo JC et al. The HMG-CoA reductase inhibitor, atorvastatin, promotes a Th2 bias and reverses paralysis in central nervous system autoimmune disease. Nature 2002; 420: 78-84
  CrossrefPubMedGoogle Scholar
• 3 Aktas O, Waiczies S, Smorodchenko A et al. Treatment of relapsing paralysis in experimental encephalomyelitis by targeting Th1 cells through atorvastatin. J Exp Med 2003; 197: 725-733
  CrossrefPubMedGoogle Scholar
• 4 Vollmer T, Key L, Durkalski V et al. Oral simvastatin treatment in relapsing-remitting multiple sclerosis. Lancet 2004; 363: 1607-1608
  CrossrefPubMedGoogle Scholar
• 5 Waubant E, Pelletier D, Mass M et al. Randomized controlled trial of atorvastatin in clinically isolated syndrome: The STAyCIS study. Neurology 2012; 78: 1171-1178
  CrossrefPubMedGoogle Scholar
• 6 Axtell RC, de Jong BA, Boniface K et al. T helper type 1 and 17 cells determine efficacy of interferon-beta in multiple sclerosis and experimental encephalomyelitis. Nat Med 2010; 16: 406-412
  CrossrefPubMedGoogle Scholar
• 7 Clanet M, Radue EW, Kappos L et al. A randomized, double-blind, dose-comparison study of weekly interferon beta-1a in relapsing MS. Neurology 2002; 59: 1507-1517
  CrossrefPubMedGoogle Scholar
• 8 Bushnell SE, Zhao Z, Stebbins CC et al. Serum IL-17F does not predict poor response to IM IFNbeta-1a in relapsing-remitting MS. Neurology 2012; (E-pub ahead of print)
  PubMedGoogle Scholar
• 9 Gregory AP, Dendrou CA, Attfield KE et al. TNF receptor 1 genetic risk mirrors outcome of anti-TNF therapy in multiple sclerosis. Nature 2012; (E-pub ahead of print)
  PubMedGoogle Scholar
• 10 Selmaj KW, Raine CS. Tumor necrosis factor mediates myelin and oligodendrocyte damage in vitro. Ann Neurol 1988; 23: 339-46
  CrossrefPubMedGoogle Scholar
• 11 Weishaupt A, Jander S, Bruck W et al. Molecular mechanisms of high-dose antigen therapy in experimental autoimmune encephalomyelitis: rapid induction of Th1-type cytokines and inducible nitric oxide synthase. J Immunol 2000; 165: 7157-63
  PubMedGoogle Scholar
• 12 Arnett HA, Mason J, Marino M et al. TNF alpha promotes proliferation of oligodendrocyte progenitors and remyelination. Nat Neurosci 2001; 4: 1116-1122
  CrossrefPubMedGoogle Scholar
• 13 The Lenercept Multiple Sclerosis Study Group and The University of British Columbia MS/MRI Analysis Group. TNF neutralization in MS: results of a randomized, placebo-controlled multicenter study. Neurology 1999; 53: 457-465
  CrossrefPubMedGoogle Scholar