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Okuläre Nebenwirkungen moderner onkologischer Therapie

Immunologische Checkpoint- und MEK/BRAF-Signaltransduktionsinhibitoren

Ocular side effects of modern oncological therapy

Immunological checkpoint and MEK/BRAF signal transduction inhibitors

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Zusammenfassung

In den letzten Jahren haben Checkpointinhibitoren die Behandlung von zuvor unbehandelbaren bösartigen Tumoren revolutioniert und sowohl Lebenserwartung wie auch -qualität teilweise erheblich verbessert. Checkpointinhibitoren umfassen eine Gruppe von Medikamenten mit unterschiedlichen Wirkmechanismen. Dazu gehören einerseits die immunologischen Checkpointinhibitoren (iCPI) und andererseits die intrazellulären Signaltransduktionsinhibitoren. Beide Substanzklassen können entzündliche oder toxische okuläre Nebenwirkungen verursachen. Die Häufigkeit intraokulärer Entzündungen (Uveitis) wird mit etwa 1–2 % angegeben, toxische Nebenwirkungen wurden bei bis zu über 50 % der Patienten nach Behandlung mit Signaltransduktionsinhibitoren beobachtet. Im Folgenden sollen die wesentlichen Mechanismen dieser Substanzklassen charakterisiert werden. Darüber hinaus werden in diesem Beitrag die aktuell gängigsten Therapeutika und deren typische Nebenwirkungen am Auge dargestellt, um das Bewusstsein und die Aufmerksamkeit für diese noch seltenen, aber zunehmend häufigeren Befunde zu steigern.

Abstract

In recent years, checkpoint inhibitors have revolutionized the treatment of previously untreatable malignant tumors, significantly improving the life expectancy as well as quality of life in many cases. Checkpoint inhibitors comprise a group of drugs with different mechanisms of action. These include immunological checkpoint inhibitors (iCPI) and intracellular signal transduction inhibitors; however, both substance classes can cause inflammatory or toxic ocular side effects. The frequency of intraocular inflammation (uveitis) is reported to be ca. 1–2%, toxic side effects were observed in up to more than 50% of the patients treated with signal transduction inhibitors. In the following article the main mechanisms of these forms of treatment are characterized. Furthermore, this article presents the currently most frequently used therapeutic agents and their typical ophthalmological side effects to increase awareness and to draw attention to these still rare but increasingly more frequent findings.

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Authors and Affiliations

  1. Augenklinik und Poliklinik, Klinikum der Universität München, LMU München, München, Deutschland

    Stephan Thurau &  Gerhild Wildner

  2. Klinik und Poliklinik für Augenheilkunde, Universität Regensburg, Franz-Josef-Strauss Allee 11, 93053, Regensburg, Deutschland

    Maria-Andreea Gamulescu

Authors
  1. Stephan Thurau
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  2. Gerhild Wildner
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  3. Maria-Andreea Gamulescu
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Corresponding author

Correspondence to Maria-Andreea Gamulescu.

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Interessenkonflikt

Gemäß den Richtlinien des Springer Medizin Verlags werden Autoren und Wissenschaftliche Leitung im Rahmen der Manuskripterstellung und Manuskriptfreigabe aufgefordert, eine vollständige Erklärung zu ihren finanziellen und nichtfinanziellen Interessen abzugeben.

Autoren

S. Thurau: A. Finanzielle Interessen: S. Thurau gibt an, dass kein finanzieller Interessenkonflikt besteht. – B. Nichtfinanzielle Interessen: Angestellter Augenarzt, Augenklinik und Poliklinik, Klinikum der Universität München, LMU München | Mitgliedschaften: Deutsche Ophthalmologische Gesellschaft, Deutsche Gesellschaft für Immunologie, Assoziation for Research in Vision and Ophthalmology, International Society for Eye Research, International Uveitis Study Group. G. Wildner: A. Finanzielle Interessen: G. Wildner gibt an, dass kein finanzieller Interessenkonflikt besteht. – B. Nichtfinanzielle Interessen: Wissenschaftlerin, Fachimmunologin der Deutschen Gesellschaft für Immunologie, Arbeitsgruppenleiterin an der Augenklinik und Poliklinik, Klinikum der Universität München, LMU München | Mitgliedschaften: Deutsche Gesellschaft für Immunologie (DGfI), Association for Research in Vision and Ophthalmology (ARVO), International Society for Eye Research (ISER), International Uveitis Study Group (IUSG). M.-A. Gamulescu: A. Finanzielle Interessen: M.-A. Gamulescu gibt an, dass kein finanzieller Interessenkonflikt besteht. – B. Nichtfinanzielle Interessen: Angestellte Augenärztin im Beamtenstatus, Klinik und Poliklinik für Augenheilkunde, Klinikum der Universität Regensburg, Regensburg | Mitgliedschaften: DOG, RG. M.-A. Gamulescu ist Mitglied des Herausgeberboards von Die Ophthalmologie. Sie war nicht an der Begutachtung dieses Manuskripts durch die Zeitschrift oder an Entscheidungen in Bezug auf dieses Manuskript beteiligt.

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Für diesen Beitrag wurden von den Autor/-innen keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien. Für Bildmaterial oder anderweitige Angaben innerhalb des Manuskripts, über die Patient/-innen zu identifizieren sind, liegt von ihnen und/oder ihren gesetzlichen Vertretern/Vertreterinnen eine schriftliche Einwilligung vor.

Additional information

Wissenschaftliche Leitung

Franz Grehn, Würzburg

Horst Helbig, Regensburg

Wolf A. Lagrèze, Freiburg

Uwe Pleyer, Berlin

Berthold Seitz, Homburg/Saar

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CME-Fragebogen

CME-Fragebogen

Welche Antwort zur Tumortherapie und okulären Nebenwirkung ist richtig?

Konventionelle zytostatische Tumortherapien verursachen autoimmune Nebenwirkungen am Auge.

Immuncheckpointinhibitoren haben als häufige Nebenwirkung okuläre Infektionen.

Immuncheckpointinhibitoren verursachen als typische Nebenwirkung intraretinale Flüssigkeitsansammlungen.

Signaltransduktionsinhibitoren verursachen als häufige Nebenwirkung subretinale Flüssigkeitsansammlungen.

Signaltransduktionsinhibitoren verursachen keine autoimmunen Nebenwirkungen am Auge.

Welche Aussage zu den entzündlichen oder toxischen okulären Nebenwirkungen von Checkpoint-Inhibitoren ist richtig?

Toxische okuläre Nebenwirkungen treten vernachlässigbar selten auf.

Bei Auftreten von okulären Nebenwirkungen sollte sofort eine Therapie mit Hochdosis-Steroiden initiiert werden.

Entzündliche okuläre Nebenwirkungen treten bei ca. 2 % der Patienten unter Immuntherapie auf.

Okuläre Nebenwirkungen treten nur unter kombinierter Therapie mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren und Signaltransduktionsinhibitoren auf.

Bei Auftreten von Nebenwirkungen muss die Immuntherapie sofort unterbrochen werden.

Welche Aussage zu den Mechanismen von Immuncheckpointinhibitoren (iCPI) ist richtig?

iCPI hemmen die Erkennung von Tumorantigenen durch Lymphozyten.

iCPI sind intrazelluläre Moleküle aktivierter T‑Zellen.

iCPI regulieren die Proliferation von Tumorzellen.

iCPI hemmen die natürliche Aktivierung einer Immunantwort durch Lymphozyten.

iCPI hemmen die natürliche Herunterregulation einer Immunantwort durch Lymphozyten.

Welche Aussage zu den Mechanismen von intrazellulären Signaltransduktionsinhibitoren ist richtig?

Signaltransduktionsinhibitoren hemmen die Erkennung von Tumorantigenen durch Lymphozyten.

Signaltransduktionsinhibitoren verhindern die Nekrose von Tumorzellen.

Signaltransduktionsinhibitoren regulieren die Proliferation von Tumorzellen.

Signaltransduktionsinhibitoren sind Antikörper gegen stimulierende Moleküle auf der Zelloberfläche von T‑Zellen.

Signaltransduktionsinhibitoren stimulieren die zytotoxische Immunantwort auf Tumoren.

Welcher Befund ist am wenigsten typisch für eine Nebenwirkung der Therapie mit Immuncheckpointinhibitoren am Auge?

Subretinale choroidale Neovaskularisation (CNV)

Retinale Vaskulitis

Hornhautulzeration

Speckige Endothelbeschläge der Hornhaut

Posteriore Uveitis

Was muss bei einer Uveitis als Nebenwirkung einer Therapie mit Immuncheckpointinhibitoren ausgeschlossen werden?

Tuberkulose

Syphilis

Vitreale Metastasierung

Borreliose

Choroidale Neovaskularisationen (CNV)

Der erste Therapieschritt bei einer Benetzungsstörung als Folge einer Therapie mit Immuncheckpointinhibitoren umfasst:

Tränenersatzmittel

Topische Steroide

Topisches Ciclosporin A

Systemische Steroide

Absetzen der Checkpointinhibitortherapie

Eine 62-jährige Patientin stellt sich in Ihrer Praxis mit einem subakuten Visusverlust beidseits seit 2 Tagen vor. Sie berichtet, man habe ihr vor 6 Wochen ein malignes Melanom der Haut am Unterschenkel operativ entfernt. Trotz fehlender Metastasierung hätten sich die betreuenden Dermatologen entschieden, eine adjuvante Therapie mit Immuncheckpointinhibitoren durchzuführen. In der klinischen Untersuchung zeigt sich rechts ein Visus von Handbewegungen und links von 0,1 sowie eine rechts mehr als links ausgeprägte Panuveitis mit speckigen Endothelbeschlägen der Hornhaut, zellulärer Glaskörperinfiltration und gelblichen, ödematösen Netzhautbereichen bei deutlich reduziertem Einblick. Wie ist das weitere Vorgehen?

Beginn einer Therapie mit topischen Steroiden

Beginn einer Therapie mit systemischen Steroiden in Rücksprache mit den betreuenden Dermatologen/Onkologen

Beginn einer Therapie mit systemischem Ciclosporin A

Intravitreale Gabe von VEGF(„vascular endothelial growth factor“)-Blockern

Sofortiges alleiniges Absetzen der Immuncheckpointinhibitortherapie

Ein 56-jähriger Patient mit metastasiertem Prostatakarzinom stellt sich bei Ihnen zur Mitbeurteilung vor. Er berichtet, seit 2 Monaten eine adjuvante Therapie mit Trametinib, einem MEK(Mitogen-aktivierte Proteinkinase)-Inhibitor, zu erhalten. Subjektiv habe er keine Veränderungen an den Augen bemerkt. In der ophthalmoskopischen Untersuchung ist der Befund regelrecht mit vollem Visus, es zeigen sich lediglich ein etwas stumpfer Makulareflex und in der optischen Kohärenztomographie (OCT) eine kuppelförmige, subfoveale Flüssigkeitsansammlung. Was empfehlen Sie dem Patienten?

Sofortiges Absetzen der MEKi(Mitogen-aktivierte Proteinkinase-Inhibitor)-Therapie

Sofortiges Absetzen der MEKi(Mitogen-aktivierte Proteinkinase-Inhibitor)-Therapie und systemische Gabe von Steroiden

Intravitreale Gabe von VEGF(„vascular endothelial growth factor“)-Blockern

Abwartendes Verhalten und Kontrollen in Rücksprache mit dem Onkologen

Umstellung der Therapie auf Immuncheckpointinhibitoren

Welcher der genannten Befunde findet sich auch bei subretinalen Flüssigkeitsansammlungen im Rahmen der Therapie mit Signaltransduktionsinhibitoren und nicht nur bei einer Chorioretinopathia centralis serosa?

Pigmentepithelabhebung

Elongation der Photorezeptoraußensegmente

Pigmentverklumpungen

Quellpunkt in der Angiographie

Atrophie der äußeren Netzhautschichten im Verlauf

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Thurau, S., Wildner, G. & Gamulescu, MA. Okuläre Nebenwirkungen moderner onkologischer Therapie. Ophthalmologie 120, 559–573 (2023). https://doi.org/10.1007/s00347-023-01852-2

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