Einblicke in die Pathogenese der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen: Genetik und Mikrobiota
Abstract
Zusammenfassung. Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED) sind durch eine inadäquate Immunantwort gegen Darmbakterien bedingt. Das Risiko für CED ist teilweise erblich und 12 % aller Patienten haben eine Familienanamnese mit CED. In grossen Genomweiten Assoziationsstudien (GWAS) konnten zuletzt 240 mit CED assoziierte genetische Regionen gefunden werden. Viele dieser Gene haben eine Funktion im Immunsystem oder sind mit primären Immundefizienzen oder der Mykobakterienabwehr assoziiert. Die 240 gefundenen genetischen Regionen sind insgesamt ein hervorragender Arbeitsplan für weitere Forschungen bezüglich Pathogenesemechanismen und Therapien bei CED. GWAS konnten jedoch bis jetzt nur einen Teil des genetischen CED-Risikos aufklären. Neue Strategien wie genomweites Sequenzieren werden deshalb angewandt, um weitere (seltene) genetische Varianten zu identifizieren. Zudem wird bei wenigen Patienten CED als monogenetische Erkrankung vererbt. Hinzu kommt, dass genetische Aspekte relevant mit Umweltfaktoren interagieren können und dann nur entdeckt werden, wenn in Studien die Umwelt ebenfalls berücksichtigt wird. Interessanterweise können die bis jetzt gefundenen genetischen Varianten auch in Kombination den Krankheitsverlauf nicht voraussagen. Neue GWAS haben deshalb auf die Prognose der CED fokussiert und erste neue Erkenntnisse gebracht, es besteht jedoch weiterer Forschungsbedarf. Der Gastrointestinaltrakt beherbergt eine grosse Zahl an Mikroorganismen (Mikrobiota) und es ist eine grosse Herausforderung für das Immunsystem, diese unter Kontrolle zu behalten und trotzdem von den vielfältigen essentiellen Aktivitäten der Mikrobiota zu profitieren. Bei CED findet sich eine veränderte, dysfunktionale (dysbiotische) Mikrobiota mit verminderter Diversität und einer vermehrten Zahl potentiell pathogener Proteobacteriae, wie z. B. Escherichia coli. Die Mikrobiota ist bei CED in ihrer Zusammensetzung dynamischer (zeitlich variabler) als im gesunden Zustand und Dysbiose ist bei Morbus Crohn stärker ausgeprägt als bei Colitis ulcerosa. In Tierexperimenten konnte eine dysbiotische Mikrobiota durch intestinale Mikrobiotatransplantation (Stuhltransplantation) auf ein anderes Tier übertragen werden und damit eine Darmentzündung ausgelöst werden. Eine intakte Mikrobiota führt hingegen zu vermehrter bakterieller Produktion von kurzkettigen Fettsäuren (Short Chain Fatty Acids, SCFA), die das Immunsystem im Darm herunterregulieren können. Ausserdem weisen einige Bakterien immunsupprimierende Eigenschaften auf. Die ausserordentlich komplexe Mikrobiota und das Netzwerk aus Genetik, Immunsystem, Umwelt und Mikrobiota ist jedoch erst teilweise verstanden. Die Mikrobiota ist ein potentieller therapeutischer Angriffspunkt, der momentan mit Antibiotika, Probiotika, Präbiotika und Stuhltransplantation nur unspezifisch beeinflusst werden kann. Spezifische Interventionsmöglichkeiten könnten hier neue therapeutische Optionen eröffnen.
Abstract. An inadequate immune response against bacteria of the gastrointestinal tract is the basic mechanism mediating the pathophysiology of inflammatory bowel diseases (IBD). The risk of IBD is partially heritable and approximately 12 % of patients have a family history of IBD. Large genome-wide association studies (GWAS) were able to identify 240 genetic regions associated with IBD. Many of the implicated genes have a function in the immune system, are associated with primary immunodeficiencies or the defense against mycobacteria. Together these 240 genetic regions form an excellent framework for further investigations into the pathogenesis and therapy of IBD. However, GWAS so far were able to unravel only a fraction of the genetic IBD risk. New strategies like genome wide sequencing are currently used to identify additional (rare) genetic variants. In rare cases, IBD is also inherited as a monogenetic disease. Moreover, there likely is significant interaction between genes and environmental factors which can only be unraveled if both, genes and the environment are simultaneously considered. Interestingly, the information provided by genetic risk factors for IBD is unable to predict the clinical course of IBD. New GWAS therefore focus on IBD prognosis and first insights have already been made. The gastrointestinal tract harbors a huge number of microorganisms (microbiota). It remains an enormous challenge for the immune system to contain this bacterial load while enabling the host to benefit from the many essential contributions of the microbiota. In IBD, the microbiota is altered to a dysfunctional (dysbiotic) state showing reduced diversity and a higher amount of potential pathogenic Proteobacteriae, such as Escherichia coli. In IBD, the microbiota is also more dynamic in its composition over time compared to health. Further, IBD dysbiosis is more pronounced in Crohn’s disease than in ulcerative colitis. In animal experiments, dysbiosis could be transferred by fecal microbiota transplantation from one mouse to another, triggering inflammation in the recipient. In contrast, a healthy microbiota can downregulate the immune response of the host, for instance by bacterial short chain fatty acids (SCFA) synthesis. In addition, some bacteria with close physical contact to the intestinal wall also have specific immunosuppressive properties. So far, the highly complex network of microbiota, genetics, immune system and environment is only partially understood. The microbiota is a potential therapeutic target which up to now can only be non-specifically influenced by antibiotics, probiotics, prebiotics or fecal microbiota transplantation. A better understanding of the microbiota will likely yield in the discovery of new therapeutic options in the future.
