Zielgerichtet Rezeptor-Tyrosinkinasen abschalten

Tyrosinkinasen werden in ihrer Wirkweise weiter verfeinert. Im Februar 2021 wurde etwa Selpercatinib, ein Hemmer der Rezeptortyrosinkinase RET („rearranged during transfection“), in Europa zugelassen für vorbehandelte Patienten mit RET-Mutation im NSCLC oder Schilddrüsenkarzinom. Imatinib wurde 2001 als erster TKI zugelassen, er zielt auf das ständig aktive BCR-ABL-Fusionsprotein von Patienten mit Philadelphiachromosom-positiver chronischer myeloischer Leukämie. 2005 wurde Erlotinib und 2009 Geftinib zugelassen, beides TKI, die sich gegen mutiertes EGFR („epidermal growth-factor receptor“) richten. Dies war der Beginn einer neuen Ära der Tumortherapie bzw. der Onkologie: Der Behandlungstrend wandelte sich in vielen Indikationen von Standardchemotherapien zu einer zielgerichteten Therapie. Wie wirken TKI? Tyrosinkinasen sind die An- und Ausschalter für viele Vorgänge in der Zelle. Diese zu den Proteinkinasen gehörenden Enzyme katalysieren die Phosphorylierung von Substratproteinen. Dabei transferieren sie eine Phosphatgruppe von Adenosintriphosphat (ATP) an den Tyrosinrest des Zielproteins – damit wird es aktiviert bzw. angeschaltet. Sind Tyrosinkinasen Teil eines Transmembranrezeptors oder sind sie mit diesem assoziiert, dann handelt es sich um Rezeptortyrosinkinasen (RTK), wie z. B. EGFR oder VEGFR („vascular endothelial growth factor receptor“) (Abb.). Bisher kennt man fast 60 verschiedene RTK. Sie leiten das Signal von Wachstumsfaktoren von außen in die Zelle und sorgen dafür, dass sie überlebt, proliferiert und wächst. RTK regulieren also Mitose, Differenzierung und Apoptose. Diese Vorgänge sind überlebenswichtig für die Erhaltung von normalem Gewebe. Sind aber RTK aufgrund von bestimmten Mutationen überaktiv und senden beständig Wachstumssignale an die Zelle, kann ein Tumor entstehen. Hier setzen die TKI an, indem sie die mutierten, „übereifrigen“ RTK hemmen. Diese kleinen Moleküle konkurrieren mit ATP um die Interaktion mit den RTK. Entweder binden sie direkt an die ATP-Bindestelle am RTK (TKI vom Typ I), oder sie setzen sich in der Nähe der ATP-Bindestelle fest (allosterische Bindung) und verändern so die Struktur der Bindestelle (TKI vom Typ II) (Jeon JY et al., Clin Pharmacol Ter 2017; 102(5): 726–30). Unabhängig von der TKI-Bindeweise können die RTK nicht mehr mithilfe von ATP phosphoryliert und somit aktiviert werden. Damit sind auch die nachfolgenden wachstumsstimulierenden Signalwege stillgelegt und die Zelle stirbt. Welche TKI sind zugelassen? Je nachdem, welche veränderten, überaktiven RTK die TKI inhibieren, werden sie bestimmten TKIFamilien zugeordnet. EGFR-TKI: Mutierte EGFR fördern vor allem beim nichtkleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) die Proliferation und Migration von Tumorzellen sowie die Tumorangiogenese. Die EGFR-TKI der ersten Generation sind Erlotinib und Geftinib, zur zweiten Generation gehören Afatinib und Dacomitinib. Der Drittgenerations-EGFR-TKI Osimertinib überwindet die häufig auftretende, resistenzbildende T790M-Mutation (Lang SM, Rachow T, Onkologe 2020; 26(8): 727–35). HER2(„human EGFR-related 2“)-TKI: Die Überexpression von HER2 fördert Zellüberleben und -proliferation. Beim Mammakarzinom zugelassen sind die dual EGFR- und HER2-blockierenden TKI Lapatinib und Neratinib. Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hat Ende Dezember 2020 eine Zulassungsempfehlung für den TKI Tucatinib ausgesprochen. Er blockiert selektiv die intrazelluläre Tyrosinkinasedomäne von HER2 und hemmt EGFR nur minimal (Esteban-Villarrubia J et al., Int J Mol Sci 2020; 21(22): 8529). ALK-TKI: Onkogene Fusionsmoleküle der anaplastischen Lymphomkinase (ALK) finden sich beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC), meist mit dem Fusionspartner EML4 („echinoderm microtubule-associated protein-like 4“). Crizotinib ist ein Multi-TKI der ersten Generation, Alectinib, Ceritinib und Brigatinib sind TKI der zweiten Generation. Lorlatinib ist ein Drittgenerations-TKI mit einem breiten Wirkspektrum, der reversibel und selektiv ALK-Kinasen und das c-ROS-Onkogen hemmt. TKI gegen ROS-1-Translokation: ROS-1-Genfusionen finden sich u. a. in NSCLC-Patienten. Zur Terapie ist Crizotinib zugelassen, ebenso der Pan-TKI Entrectinib mit einer Bindeaffinität zu ROS-1 und ALK. Hemmer von NTRK („neurotropic tropomyosine receptor kinase“): NTRK-Fusionsproteine kommen vor allem in seltenen Tumoren vor. Unabhängig von der Indikation (tumoragnostisch) sind für solide Tumoren mit einer NTRK-Genfusion die selektiven TRK-Inhibitoren Larotrectinib und Entrectinib zugelassen. FGFR(„fbroblast growth factor receptor“)-TKI: Mutierte FGFR fnden sich in vielen Tumorindikationen. Einige Multi-TKI blockieren zum Teil auch mutiertes FGFR. Spezifisch gegen FGFR wirken bisher nur die von der amerikanischen Zulassungsbehörde FDA zugelassenen TKI Erdaftinib und Pemigatinib (Esteban-Villarrubia J et al., Int J Mol Sci 2020; 21(22): 8529). TKI gegen c-KIT: c-KIT ist ein Protoonkogen des KIT-Rezeptors, das in 80–85 % von gastrointestinalen Stromatumoren (GIST) vorkommt. Die Multi-TKI Imatinib, Sunitinib und Regorafenib sind hierfür zugelassen. TKI gegen PDGFR („platelet-derived growth factor receptor“): Aktivierende PDGFRA-Mutationen stimulieren u. a. das Krebszellwachstum und die Angiogenese bei 6–8 % der GIST. Zur Therapie sind Imatinib und der selektive KIT- und PDGFRA-TKI zugelassen. Von der FDA ist Ripretinib bereits zugelassen, der sowohl Wildtyp- als auch mutierte Formen von KIT and PDGFRA inhibiert. TKI gegen c-MET: Mutationen von ET oder HGFR („hepatocyte growth factor receptor“) finden sich bei NSCLC-Patienten und verschlechtern die Prognose der Patienten erheblich. Einige TKI blockieren MET, aber nur der bereits von der FDA zugelassene TKI Capmatinib hemmt mutiertes MET spezifisch. RET(„rearranged during transfection“)-TKI: Aktivierende Mutationen des RET spielen eine Rolle in der Genese von Thyroidkarzinomen und NSCLC. 12/2020 hat das CHMP die Zulassung des RET-TKI Selpercatinib für RET-fusionspositives NSCLC und Schilddrüsenkarzinom empfohlen. Im Februar 2021 wurde die Substanz in der EU zugelassen. Der RET-spezifsche TKI Pralsetinib ist von der FDA beim NSCLC und für RET-mutierte MTC sowie RET Fusionsgen-positive radiojodrefraktäre Schilddrüsenkarzinome zugelassen (siehe Interview Nachgefragt). VEGFR-TKI: Überaktiviertes VEGFR fördert die Angiogenese in vielen Tumorentitäten. Einige Multi-TKI hemmen VEGFR wie z. B. Sunitinib, Pazopanib, Lenvatinib, Regorafenib, Nintedanib, Vandetanib und Cabozantinib. Axitinib und Tivozanib unterdrücken VEGFR selektiv. Was ist Off-Target-Aktivität? Die zuerst entwickelten TKI hemmen RTK nur sehr unspezifsch, da sie als Multi-TKI gleich mehrere Tyrosinkinasen blockieren. Allerdings leiden die Patienten auch unter einem dementsprechend breiten Nebenwirkungsspektrum, da ungewollte Ziele und Interaktionen ebenso ihre Wirkung entfalten (Off-Target-Aktivität, siehe Nachgefragt). In den folgenden Wirkstoffgenerationen wurde die Wirkweise der TKI immer weiter verfeinert, um eine gezieltere Wirkung zu erreichen und um Off-Target-Wirkungen zu vermeiden: Sie binden selektiver an bestimmte Tyrosinkinasen oder spezifisch mutierte Tyrosinkinasen und sind deshalb nebenwirkungsärmer. Bessere Wirkung durch Kombination? Selbst hochselektive TKI erzielen nicht immer das gewünschte Ansprechen oder es entwickeln sich trotz anfänglich guter Wirkung Resistenzmutationen. Deshalb wird intensiv an neuen TKI geforscht. Auch Kombinationen aus mehreren TKI oder mit Immuntherapien scheinen einen synergistischen Effekt zu haben und werden klinisch erprobt. Interview mit Barbara Kiesewetter-Wiederkehr: Hoffnung auf verbessertes Nebenwirkungsprofil scheint sich zu bewahrheiten Inwieweit haben RETInhibitoren die Therapielandschaft beim Schilddrüsenkarzinom verändert? Kiesewetter-Wiederkehr: Zuallererst muss man darauf hinweisen, dass es nicht die Entität „das Schilddrüsenkarzinom“ gibt, sondern wir nach expliziten histologischen Subtypen unterscheiden und sich hieraus auch der jeweilige therapeutische Algorithmus in weiterer Folge ergibt. Den Großteil machen hier die gut differenzierten Schilddrüsenkarzinome aus, die rund 90 % aller primären Thyroidkarzinome umfassen und aufgrund ihrer direkten Abstammung von den Thyreozyten auch radiojodsensitiv sind, sodass hier lange schon auch im metastasierten Setting die Radiojodtherapie (RJT) den Standard darstellt. Erst, wenn diese Patienten als Radiojod-refraktär bezeichnet werden, spielt die systemische onkologische Therapie eine Rolle. Hier hatten wir bisher zwei Multityrosinkinase-Inhibitoren in Zulassung und Verwendung – Lenvatinib und Sorafenib – , die beide auf Basis von Placebo-kontrollierten Phase-III-Studien zugelassen sind und in diesem Setting somit ihre Berechtigung als Standardtherapie haben. Vergleichbar ist die therapeutische Situation beim medullären Schilddrüsenkarzinom, wo zwar die RJT nicht in Frage kommt, aber ebenfalls aufgrund von positiven Phase-III-Studien zwei Multi-TKI zur Verfügung stehen, Vandetanib und Cabozantinib, die ebenfalls versus Placebo zu einem PFS-Benefit geführt haben. Trotz langanhaltenden Remissionen und oft jahrelanger Erstlinientherapie mit einem dieser TKI kommt es dennoch bei einem relevanten Anteil der Patienten zu einer Progression. Hier hatte man bisher nur sehr eingeschränkte Evidenz wie diese Patienten behandelt werden sollten. Für dieses Kollektiv ist die Einführung der RET-Inhibitoren von großer Bedeutung, insbesondere, da wir wissen, dass RET-Alterationen als Treiber dieser Erkrankungen große Relevanz haben können. Das Interessante ist nicht nur das Therapiekonzept an sich, sondern auch die Vorteile der RET-Inhibitoren in Bezug auf Toxizitäten, zumal die Multi-TKI mit deutlicher Toxizität einhergehen. Insbesondere beim MTC, wo RET in den zugelassenen Multi-TKI mit abgedeckt ist, kann man davon ausgehen, dass ein Großteil dieser für die Lebensqualität relevanten Nebenwirkungen durch Off-Target- oder auch Off-RET-Effekte entsteht. Daher war man optimistisch, dass man mit selektiven Inhibitoren eine besser verträgliche Therapie erhält. Welche Bedeutung hat der RET-TKI Selpercatinib im Speziellen in dieser Indikation? Kiesewetter-Wiederkehr: Zum jetzigen Zeitpunkt sind Selpercatinib und Pralsetinib von der FDA beim Schilddrüsenkarzinom zugelassen, für Selpercatnib haben wir auch eine Zulassung von der EMA; wobei hier im Detail beim Schilddrüsenkarzinom die Zulassung für RET-fusionierte differenzierte Schilddrüsenkarzinome sowie RET-mutierte medulläre Schilddrüsenkarzinome nach vorangegangener TKI-Therapie vorliegt. Von besonderem Interesse war von Beginn an der Einsatz bei den medullären Schilddrüsenkarzinomen, da hier der RET-Pathway wirklich einen sehr prominenten Stellenwert als Treibermutation hat. Man weiß, dass bei rund 20 % der Patienten ein hereditärer Background vorliegt auf Basis einer RET-Keimbahnmutation, üblicherweise im Rahmen eines Syndroms der multiplen neuroendokrinen Neoplasien, wobei man auch bei rund 10 % der vermeintlich sporadischen Patienten eine Keimbahnmutation finden kann und zusätzlich bei insgesamt rund 60 % der nicht-familiären medullären Schilddrüsenkarzinome eine aktivierende RET-Mutation besteht. Am häufigsten ist die Punktmutation M198T, sodass hier doch ein beachtlicher Teil der Patienten – insgesamt mehr als zwei Drittel – vermutlich durch RET getriggert wird, was diese Strategie sehr relevant macht. Deutlich seltener sind die eben auch schon angesprochenen RET-Fusionen beim papillären Schilddrüsenkarzinom. Hier liegen wir bei nur 10–20 %. Dennoch sind diese von therapeutischem Interesse. Beim follikulären Schilddrüsenkarzinom sind onkogene RET-Alterationen üblicherweise nicht nachweisbar. Bezüglich Outcomes muss man klar sagen, dass die momentanen Daten trotz Zulassung immer noch sehr frühe Daten sind und im Gegensatz zu den Multi-TKI nicht auf Phase-III-, sondern Phase-I/II-Evidenz beruhen. Dennoch sehen wir hohe objektive Ansprechraten unter RET-Inhibitoren mit Responseraten um 70 % bei gleichzeitig langanhaltender Responsedauer, wobei in den derzeit publizierten Daten das mediane PFS noch nicht erreicht war. Beim MTC liegt es zumindest bei 25 Monaten, sodass man hier doch eine dauerhafte Stabilisierungen unter Selpercatinib erwarten darf. Nur Patienten mit einer RET-Mutation profitieren von einem RET-Hemmer. Welche Patientengruppe sollte routinemäßig auf die Mutation getestet werden und wann? Kiesewetter-Wiederkehr: Gemäß der vorliegenden Daten und auch der aktuellen Zulassung sind RET-Inhibitoren derzeit bei Patienten mit RET-Fusion oder RET-Mutation nach Progress auf einen Multi-TKI zugelassen, d. h. dass spätestens im Rezidiv eine RET-Testung am Tumorgewebe erfolgen sollte. Es ist aber hinsichtlich der Therapieplanung, insbesondere beim MTC, wo wir RET-Mutationen bei über zwei Drittel der Patienten nachweisen können, und beim PTC, wo diese Mutationen bei bis zu 20 % vorhanden sein können, wünschenswert, dass dies bereits bei Erstdiagnose erfolgt, da dadurch eine optimale Therapieplanung ermöglicht wird. Es werden zu diesem Thema stetig neue Empfehlungen entwickelt und es gibt ein ESMO-Konsensus-Paper zum Thema RET-Testung, das auch seitens der Methodik genaue Algorithmen vorgibt. Welchen Stellenwert haben Tyrosinkinaseinhibitoren weiterhin in der Behandlung von Schilddrüsenkarzinomen? Kiesewetter-Wiederkehr: Wie eingangs erwähnt stellen TKI weiterhin ganz klar den Standard beim RJT-refraktären differenzierten Schilddrüsenkarzinom und beim MTC dar. Es sind derzeit auch noch weitere Multi-TKI in Evaluierung. Zu den Multi-TKI kommen jetzt die selektiven RET-Inhibitoren hinzu. Die klassische zytostatische Therapie spielt de facto keine Rolle im klinischen Alltag und wird auch in laufenden Studien nicht wirklich weiterverfolgt. Auch die sonst so breit etablierten immuntherapeutischen Konzepte haben beim Thyroidkarzinom bisher nur sehr geringe Erfolge gezeigt, was zum Teil auch daran liegt, dass es sich seitens Tumorbiologie und Microenviroment bei den Schilddrüsenkarzinomen um immunologisch eher „kalte“ Tumorentitäten handelt. Auf welche Nebenwirkungen ist bei RET-Kinaseinhibitoren insbesondere zu achten? Kiesewetter-Wiederkehr: Die große Hoffnung am Therapiekonzept der selektiven RET-Inhibitoren war nicht nur eine zielgerichtete effektive Therapie bezüglich einer bekannten und relevanten Treibermutation zu identifizieren, sondern eben auch, dass es sich um eine wesentlich besser verträgliche Therapie handelt, da – wie bereits gesagt – ein Großteil der beobachteten Nebenwirkungen bei den Multi-TKI auf einen off RET Target-Effekt zurückzuführen ist. Das hat sich nach den jetzigen ersten frühen Daten auch bestätigt – bei Selpercatinib zum Beispiel gibt es nur wenige häufig beobachtete Grad-3-Nebenwirkungen in der LIBRETTO-001-Studie. Dazu zählt die arterielle Hypertension mit ca 20 %, was sich gut managen lässt, ohne Einfluss auf die QOL; höhergradige Diarrhoe war nur in rund 5 % zu beobachten, quasi neue oder ganz andere Nebenwirkungen umfassen Veränderungen der Leberfunktionsparameter (die sich jedoch nur laborchemisch nachweisen lassen) oder low grade Mundtrockenheit. Gibt es weitere RET-Inhibitoren in der Pipeline? Kiesewetter-Wiederkehr: Pralsetinib, ebenfalls ein selektiver RET-Inhibitor, wurde fast zeitgleich entwickelt wie Selpercatnib, hat aber noch keine EMA-Zulassung. Zu dieser Substanz wurden auf diversen Meetings in den letzten Jahren vergleichbare Effektivitäts- und Responsedaten gezeigt, die nun vollpubliziert sind. Es wird eine Erweiterung des Therapiearmentariums in naher Zukunft erwartet. Unbeantwortet bleibt aber weiterhin, ebenso wie bei den Multi-TKI, die Frage nach der Sequenzierung. Bei welchen anderen Tumorentitäten können RET-Inhibitoren eingesetzt werden? Kiesewetter-Wiederkehr: Onkogene RET-Alterationen sind auch bei anderen Tumorentitäten von Bedeutung und können bei ca 2 % aller nicht-kleinzelligen Lungenkarzinome sowie seltener beim Pankreaskarzinom, Speicheldrüsenkarzinom, Kolorektalkarzinom oder Ovarialkarzinom detektiert werden. Von therapeutisch größter Relevanz sind hier sicherlich derzeit die RET-fusionierten Lungenkarzinome, für die derzeit auch bereits Zulassungen von RET-Inhibitoren vorliegen. Wie sind Ihre bisherigen Erfahrungen mit RET-Inhibitoren? Kiesewetter-Wiederkehr: Unsere Erfahrungen beziehen sich bisher auf Selpercatinib beim Schilddrüsenkarzinom nach Progress unter Standard-TKI. Hier zeigte sich bislang eine gute Verträglichkeit und einfache Handhabbarkeit und wir hoffen daher auch auf einen entsprechend guten Langzeitoutcome. Ap. Prof. Priv.-Doz.in DDr.in Barbara Kiesewetter-Wiederkehr ist an der Universitätsklinik für Innere Medizin I, Klinische Abteilung für Onkologie, Medizinische Universität Wien, tätig. Quelle: Im Fokus Onkologie 1/2021. DOI https://doi.org/10.1007/s15015-021-3378-6, Springer Medizin

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