Weg durchs Wirkstofflabyrinth

Chronisch entzündliche Darmerkrankungen sind auf dem Vormarsch und deren Management stellt oft eine große Herausforderung dar. So verhält es sich auch bei der ulzerativen Kolitis: Zahlreiche Wirkstoffe stehen zur Verfügung, aber eine einheitliche Empfehlung bei der Anwendungsabfolge fehlt. Somit hängt der Behandlungserfolg zu einem beträchtlichen Teil von der Abwägung und Berücksichtigung vieler Faktoren durch den Gastroenterologen ab. Die Lösung könnte in der Sequenzierung von Therapeutika liegen.

Einfach gesagt: Welche Therapie wendet man wann an? So simpel diese Frage anmutet, so komplex fällt die Antwort aus. Obwohl es eine Leitlinie gibt, bleibt sie eine anlassgebundene „Wenn-Dann“-Empfehlung schuldig. Es bleibt also nichts anderes als einen Plan aufzustellen und diesem – unter Berücksichtigung des Verlaufes – zu folgen. Treat-to-target lautet die Devise.

Die erste Maßnahme muss die Festlegung eines Behandlungsziels sein: Nach sechs bis zwölf Monaten sollte in der Rektoskopie eine ausgeheilte Mukosa zu sehen sein. Das Erreichen weiterer Zielsetzungen wie sie in den STRIDE-II-Kriterien festgelegt sind, gestaltet sich schon schwieriger. Das Fehlen von Granulozyten in der histologischen Untersuchung wird meist nur durch eine intensive Kombinationstherapie möglich, eine molekulare Ausheilung ist nach aktuellem Wissensstand als utopisch einzustufen.

Nicht nur der Darm leidet

Fast die Hälfte der Betroffenen weisen auch extraintestinale Manifestationen auf, die es ebenfalls zu bekämpfen gilt. Dazu zählen Spondylarthropathien, das Erythema nodosum oder Pyoderma gangraenosum. Bemerkenswert ist in diesem Zusammenhang auch, dass es sich biologisch gesehen um sehr unterschiedliche Erkrankungen handelt. Dieser Umstand erklärt, dass oft nur die Kombination von Präparaten zum gewünschten Erfolg führt.

Die Qual der Wahl

Wie eingangs schon erwähnt, helfen die ECCO-Guidelines (European Crohn’s and Colitis Organisation) bei der Entscheidung über den Einsatz des passenden Wirkstoffs nur bedingt weiter. Obwohl sie alle umfangreich beschrieben werden, sucht man vergebens nach einer Aussage über die Anwendung im jeweiligen Anlassfall. An dieser Stelle kann „Sequencing“ Abhilfe schaffen.

Einsatz der Sequenzierung

Essenzielle Überlegungen sind hier vor allem die Schnelligkeit des Wirkungseintrittes, die Sicherheit der eingesetzten Mittel und die Adäquanz der Therapie im Hinblick auf die Situation des Patienten. Zusätzlich gilt es die Abfolge zu bedenken, was nur bei einem Teil der Betroffenen Anwendung findet. Denn etwa 40 Prozent der Fälle sind mit einer 5-ASA-Behandlung gut abgedeckt und müssen nicht in einer gastroenterologischen Praxis vorstellig werden. Schwer Erkrankte wiederum werden in der Notambulanz versorgt. Es ist die mittelschwer betroffene Patientenkohorte, die den Spezialisten Kopfzerbrechen bereiten kann.

Steroide und Advanced Therapies

Als Erstlinientherapie kommen häufig Glukokortikoide zum Einsatz. Meist werden sie noch zu frequent über längere Zeiträume und/oder zusätzlich zu anderen Medikamenten verabreicht. Das ist aus prognostischer Sicht ungünstig und erhöht die Morbidität. Spätestens nach einer Steroid-Anwendung sollte auf eine Advanced Therapy umgestellt werden.

Mögliche Entscheidungshilfen

Eine umfassend informierte Wahl zu treffen, ist fast unmöglich. Es fehlen schlichtweg die Daten. Einzig die VARSITY-Studie liefert einen „head-to-head“-Vergleich von Vedolizumab und Adalimumab. Ein derartiges Setting ist aus wissenschaftlicher Sicht zwar am zuverlässigsten, doch in der Forschung zu Colitis ulcerosa (CU) eine Rarität.

Um Wirkstoffe vergleichbar zu machen, braucht es also ein Hilfsmittel: Man bedient sich der Netzwerk-Metaanalyse. Auch wenn sie als wissenschaftliche Methode einer direkten Gegenüberstellung nicht ebenbürtig ist, kann sie unter Einbeziehung eines Placebos sehr wohl nützliche Daten liefern. Die Situation ist mit einem Pferderennen vergleichbar. Das Ziel ist die klinische Remission. Jenes Präparat, welches dies als erstes erreicht, geht als Sieger hervor.

Eine weitere mögliche Hilfe kann die Berücksichtigung der Sicherheit eines Präparates hinsichtlich des Nebenwirkungsprofils darstellen. Nicht zuletzt sollte der Gesundheitszustand des Patienten zur Orientierung herangezogen werden. So werden bei Vorliegen spezieller Risikofaktoren wie kardiovaskulärer Erkrankungen oder Neoplasien bestimmte Präparate gemieden.

Bei Vorliegen von Ausprägungen außerhalb des Darms kann es hilfreich sein, alle Beschwerden gemeinsam zu betrachten. Periphere Spondylarthropathien und Psoriasis sprechen z. B. sehr gut auf Interleukin-23-Blocker an, axiale Spondylarthropathien hingegen verbessern sich mit der Einnahme von TNF-alpha-Inhibitoren. Besteht eine Schwangerschaft, so fließen weitere Überlegungen in die Wahl des adäquaten Therapeutikums ein. Mittlerweile gelten Medikamente der Anti-integrin-, Anti-Interleukin- und Anti-TNF-Gruppe als sichere Erstlinientherapie. Langfristige Beobachtungsdaten gibt es allerdings nur zu Ustekinumab. Eine Verabreichung von Methotrexat ist und bleibt kontraindiziert. JAK-Inhibitoren wirken bei hoch dosierter Anwendung im Tiermodell teratogen. Ob nun TNF-alpha-Blocker, Interleukinhemmer oder (un)selektive JAK-Inhibitoren – ein Gesetz gilt für alle: Je später das passende Medikament eingesetzt wird, umso geringer fällt die Wirkung aus. Eine frühe Anwendung erzielt die größte Effektivität.

Fallbeispiel „Stefanie“

Stefanies Krankheits- und Therapieverlauf ist exemplarisch für den Weg, den viele CU-Patienten gehen (müssen). Sie ist eine 33-jährige sportliche Dame und in einem Gesundheitsberuf tätig. Seit drei Jahren lebt sie mit einer Pancolitis ulcerosa. Ihre Dauermedikation ist eine 5-ASA (5-Aminosalicylsäure) und im Laufe ihrer Erkrankung wurden ihr bereits drei Mal Steroide verschrieben. Außerdem führt sie bei Verschlechterung eigenmächtig eine Aprednisolon-Therapie durch, die zum Vorstellungszeitpunkt bereits vier Monate andauert. Sie zeigt die klassischen Zeichen einer ulzerativen Kolitis: geringgradige Anämie, hohes Calprotectin und nur geringe systemische Entzündungszeichen. Die Stuhlfrequenz ist mit acht Mal täglich deutlich erhöht und sie leidet zusätzlich unter einer Typ-I-Arthritis der Knie.

Zuerst wird Adalimumab verschrieben. Die schmerzende Arthritis verbessert sich, es folgt jedoch weder eine Verminderung des Calprotectin-Spiegels noch der Stuhlfrequenz oder des Entleerungsdrangs. Es ist also nachvollziehbar, dass sie wieder zu einem Steroid greift. Deswegen erhält sie anschließend den Interleukin-23-Blocker Mirikizumab, was zu einer deutlichen Besserung der Arthritis-Symptome, des Calprotectin-Wertes und vor allem der „Urgency“ führt, welches das Hauptanliegen der Patientin darstellte. Es ist allerdings nicht nur diesem Umstand geschuldet, dass man vom Einsatz von Tofacitinib Abstand nimmt. Zusätzlich haben auch ihr Alter und der bestehende Kinderwunsch die Entscheidung, eine Verabreichung eines JAK-Inhibitors zu vermeiden, beeinflusst.

Steroidtaper als Systemfehler

Dieser Fall verdeutlicht, was unglücklicherweise noch System hat: Glukokortikoide werden zu frequent und zu lange eingesetzt. Es lohnt sich in solchen Fällen, Sequenzierungsgedanken anzustellen und zu verfolgen. Allerdings könnte die Zukunft der CU-Therapie gar nicht so sehr in der Sequenzierung, sondern vielmehr in der Kombination von Biologika liegen. Zum Beispiel zeigt in der VEGA-Studie die Kombination des Anti-Interleukins-23 Guselkumab und das Anti-TNFs Golimumab eine adäquate Wirkung und zusätzlich konnte kein Sicherheitssignal nachgewiesen werden. Die Behandlung der ulzerativen Kolitis stellt Arzt und Betroffene vor eine Herausforderung. Vorerkrankungen müssen berücksichtigt werden, auf unerwünschte Ereignisse muss reagiert und auf Patientenbedürfnisse eingegangen werden. Eine Gesetzmäßigkeit gilt aber: Alles ist besser als eine Steroid(dauer)therapie.

Quelle: Vortrag Focus Hepatogastroenterologie, Oktober 2025, Wien;

Leitlinien: https://tinyurl.com/yh59u2zk , VARSITY-Studie: DOI: 10.1056/NEJMoa1905725