Vom ersten Patienten zum nationalen Zentrum

Die für die Bezeichnung dieser Krankheitsgruppe verwendeten Begriffe sind unterschiedlich und z. T. verwirrend. Der gerade in der Kinderheilkunde oft gebrauchte Begriff „mitochondriale Enzephalomyopathie“ deutet an, dass häufig das ZNS und die Skelettmuskulatur beteiligt sind. Mittlerweile wissen wir, dass nahezu alle Organsysteme von Störungen im mitochondrialen Energiestoffwechsel betroffen sein können. Eine Mitochondriopathie könnte man definieren als eine Störung der mitochondrialen ATP-Produktion mit Fokus auf die Pyruvatoxidation (Abb. 1) inklusive Transportvorgänge, Teilungsprozessen und mitochondrialer Biogenesevorgänge [1]. Der Nachweis sollte auf mehreren Ebenen möglich sein (Morphologie, Enzymhistochemie, Biochemie, Genetik), und der Defekt sollte eine klinische Relevanz zeigen.

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Der Grundstein der mitochondrialen Medizin wurde bereits 1962 gelegt, als Rolf Luft [2] das erste Hypermetabolismus-Syndrom mit lose gekoppelten Mitochondrien beschrieb. In der Folge war bei den ersten weiteren Patienten mit Mitochondriopathien der herausragendste gemeinsame Laborparameter eine deutliche Laktaterhöhung (Abb. 1), die kardiopulmonal nicht erklärbar war. In den darauffolgenden Jahrzehnten verbesserten neue biochemische und mikroskopische Methoden – wie die Gomori-Trichrom-Färbung und Enzymmessungen in Muskelbiopsien – die Identifikation mitochondrialer Defekte deutlich, es wurden die ersten Atmungskettendefekte und auch PDHC-Defekte beschrieben.

Bis 1985 gab es somit eine vornehmlich biochemisch definierte Klassifikation dieser Erkrankungen. Nachdem 1981 die mitochondriale DNA vollständig sequenziert wurde [3] und 1988 erstmals mitochondriale DNA-Mutationen beschrieben wurden [4, 5], tat sich ein nächstes Kapitel auf. Es wurden zahlreiche neue Krankheiten sowohl mit Mutationen im mitochondrialen und in der Folge auch nukleärem Genom gefunden. Eine Besonderheit der Mitochondrien und deren Funktion liegt in der genetisch dualen Kontrolle der mitochondrialen Energieproduktion durch Zellkern und mitochondrialer DNA, wobei der überwiegende Teil der Funktionen nukleär kodiert sind.

In Österreich begann die Geschichte 1982, mit Wolfgang Sperl an der Universitätsklinik für Kinder- und Jugendheilkunde Innsbruck, der zu Beginn seiner Facharztausbildung einen Patienten mit mitochondrialer Enzephalomyopathie und Laktatazidose betreute. Die Diagnostik erfolgte damals am Institut für Biochemie in Innsbruck und führte zur ersten Publikation eines Patienten mit Mitochondriopathie in Österreich in Pädiatrie & Pädologie 1985 ([6]; Abb. 2a). Diese Veröffentlichung beschrieb einen Knaben mit einer schweren Myopathie, deutlicher Leistungseinschränkung und Milchsäureazidose nach geringer körperlicher Belastung (Abb. 2b). Als Ursache fand man einen Defekt im Pyruvatdehydrogenase-Komplex (PDHC). Die Diagnostik und Betreuung weiterer anderer Patient:innen führte zur ersten Zusammenarbeit mit internationalen Pionieren wie Prof. Rob Sengers und Prof. Frans Trijbels aus den Niederlanden (Department of Pediatrics, University Hospital Nijmegen, Radboud Universiteit). Ein entscheidender weiterer Schritt war 1988 ein Erwin Schrödinger-Stipendium des FWF, das Sperl kurz nach Beendigung seiner Facharztausbildung einen Forschungsaufenthalt an der Universitätskinderklinik in Nijmegen ermöglichte. Prof. Ignaz Hammerer aus der Univ. Klinik für Kinder- und Jugendheilkunde Innsbruck war selbst in seiner kinderkardiologischen Ausbildung in Nijmegen und hatte den Aufenthalt vermittelt. Nijmegen war bereits damals ein internationales Pionier-Zentrum für mitochondriale Erkrankungen. Sperl legte mit einem niederländischen PhD 1992 die Basis für seine spätere Karriere und Netzwerkarbeit.

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Zurück in Österreich, gründete Sperl 1992 an der Univ. Klinik für Kinder- und Jugendheilkunde in Innsbruck das erste mitochondriale Forschungslabor des Landes. Gemeinsam mit Kolleg:innen wie Norbert Lanznaster und Daniela Karall entstanden erste Dissertationsprojekte – ein schwieriger Anfang, der jedoch schnell wissenschaftliche Früchte trug.

Der entscheidende Schritt in der Geschichte der mitochondrialen Diagnostik in Österreich war aber der Aufbau des Mito-Centers Salzburg. 1996 erfolgte der Wechsel von Sperl an das damalige Kinderspital Salzburg, wo er ein neues mitochondriales Labor aufbaute. Wichtig dabei war, dass bereits eine Laborinfrastruktur durch seinen Vorgänger Prof. Ferdinand Haschke aufgebaut war und mit Prof. Barbara Kofler eine Biochemikerin ebenfalls aus Innsbruck bereits vor Ort tätig war. Grundlegend für die weitere erfolgreiche Entwicklung war wohl die Bestellung von Dr. Hans Mayr aus Graz für den weiteren Laboraufbau mit Spezialisierung in der Diagnostik von Mitochondriopathien.

Ab 1998 wurde in diesem Labor eine umfassende solide Enzymdiagnostik etabliert. Besonders hervorzuheben ist die Entwicklung von Tests zur Messung der Atmungskettenenzyme, des Pyruvatdehydrogenase-Komplexes und der ATP-Synthase – unterstützt durch enge Kooperationen mit führenden Zentren in Nijmegen, Prag, Göteborg und später auch München. Wesentlich war die Optimierung und Miniaturisierung von biochemischen Methoden von Muskelbiopsien inklusive funktioneller Untersuchungen isolierter Mitochondrien. Die meist vorangestellten funktionellen Untersuchungen in isolierten Mitochondrien zusätzlich zur biochemischen Enzymanalytik verschaffte aufgrund dieser „kompletten mitochondrialen Diagnostik“ einen internationalen Vorteil. Andere Diagnosezentren beschränkten sich auf die Messung der Atmungskettenenzyme, hatten die ATP-Synthese aber auch den Pyruvatdehydrogenase-Komplex oft nicht mit im Portfolio. Damit konnte man mit neuen Krankheitsbeschreibungen erfolgreich international reüssieren. Der Übergang zur Genetics-First-Ära [7] war nur möglich in Zusammenarbeit mit Prof. Peter Freisinger, mit Prof. Thomas Meitinger vom Helmholtz Institut in München und Holger Prokisch (Mitocenter Salzburg-München). Herausragend war die molekulare Aufklärung des Sengers-Syndroms, einer Erkrankung, die der Lehrer von Sperl, Prof. Rob Sengers, erstmals beschrieben hatte und der zugrunde liegende Defekt bislang unklar war. Hans Mayr konnte zusammen mit den Münchner Kollegen diesen Defekt genetisch und funktionell klären [8]. Es konnte mittlerweile ein breites Zuweisernetzwerk aufgebaut werden mit Zuweisungen von Muskelproben aus nationalen und internationalen Zentren. Ebenso war die Teilnahme an den internationalen Netzwerken „Mitonet“ und „Genomit“ ausschlaggebend, dass das Salzburger Zentrum schnell zu einem wichtigen Anlaufpunkt für Patient:innen und Fachleuten aus aller Welt wurde.

Ein besonders interessanter Bereich war ab 2004 auch der Beginn der Forschung am Tumorstoffwechsel durch Prof. Barbara Kofler, die den Zusammenhang zwischen mitochondrialer Funktion und Krebs etablierte – ein Beispiel für die organellenübergreifende Bedeutung der Mitochondrien. Das Know-how in Salzburg von funktionellen Untersuchungen bzgl. mitochondrialem Tumorstoffwechsel trug maßgeblich dazu bei, die Rolle von Mitochondrien im Krebsstoffwechsel zu verstehen [9] und neue therapeutische Ansätze zu entwickeln. Es gelang, zahlreiche wichtige Charakterisierungen des Warburg-Effekts in verschiedensten Tumorgeweben nachzuweisen und auch die Bedeutung der metabolischen Tumorversorgung bzw. der ketogenen Diät [10].

Sperl war in der Entwicklung der Paracelsus Medizinischen Privatuniversität als einer der Stifter von Anfang an involviert. Die PMU war maßgeblich beteiligt, dass sich in Salzburg am nunmehrigen Universitätsklinikum der PMU eine Forschungslandschaft und die nötige Infrastruktur etablierten, die die Grundlage für eine international vernetzte Tertiärmedizin bildeten. Ein Beispiel war die von Sperl betriebene Entwicklung der klinischen Genetik von einem Sonderauftrag von Prof. Engelbert Plöchl am Kinderspital hin zu einem Department für Humangenetik (unter Doz. Olaf Rittinger), schließlich zu einem Universitätsinstitut für Humangenetik (Doz. Dieter Kotzot, Prof. Lessel). Damit war auch Salzburg im Verbund der klinisch-genetischen Zentren in Österreich etabliert, immer in besonders enger Zusammenarbeit mit dem Universitätsinstitut für Humangenetik in Innsbruck (Prof. Johannes Zschocke). Das war grundlegend und wichtig für die universitäre Gesamteinrichtung in Salzburg und auch die Zentrumsversorgung von Patient:innen mit seltenen Erkrankungen, insbesondere Mitochondriopathien. Zudem wurde 2008 mit dem Wechsel von Prof. Olaf Bodamer von der Univ. Klinik für Kinder- und Jugendmedizin Wien nach Salzburg an der PMU ein Forschungsinstitut für angeborene Stoffwechselstörungen etabliert, das sich nach der Übernahme durch Prof. Florian Lagler im Bereich der überregionalen Versorgung und Forschung bei Patient:innen mit lysosomalen Krankheiten einen Namen machte.

Aufgrund dieser internationalen Vernetzung war es klar, ein nationales Expertisezentrum Typ B aufzubauen und im European Reference Network (ERN) mitzuarbeiten. Es hat relativ lange bis zur offiziellen Akkreditierung gedauert, weil alle Stoffwechselzentren in Österreich in ihrer Spezialisierung gemeinsam akkreditiert werden sollten. Ab 2008 engagierte sich das Mito-Center Salzburg bereits intensiv im Rahmen des Nationalen Aktionsplans für seltene Erkrankungen (NAP.se) für eine Zentrumsbildung. Aufgrund der engen Zusammenarbeit mit anderen nationalen und internationalen Zentren – etwa Nijmegen, Newcastle, oder dem Helmholtz-Institut München – wurde das Salzburger Zentrum 2018 assoziiertes Mitglied im European Reference Network (ERN).

Seit der Bestellung von Prof. Saskia Wortmann 2015 als Spezialistin für angeborene Stoffwechselstörungen, insbesondere auch Mitochondriopathien, ausgebildet an der Universitätskinderklinik Nijmegen und ihre Zusammenarbeit mit Hans Mayr und Barbara Kofler im Forschungslabor, konnte die mitochondriale Spezialisierung, insbesondere auch in der genetischen Diagnostik in enger Zusammenarbeit mit München bedeutend weiterentwickelt und die internationale Reputation weiter gesteigert werden. Wortmann entwickelte einerseits eine Mito-Sprechstunde zur Betreuung von Kindern mit mitochondrialen Erkrankungen, mit einem Team bestehend aus Physiotherapeut:innen, Diätolog:innen, Sozialarbeiter:innen sowie Kinderärzt:innen spezialisiert auf Kinderneurologie, angeborene Stoffwechselerkrankungen sowie Kinderpalliativmedizin [1], andererseits eine multidisziplinäre Sprechstunde zur Diagnostik von unklaren Erkrankungen bei Kindern mit Entwicklungsstörungen (Murmeltiersprechstunde), mit dem besonderen Ziel, auch innovative neue Therapieansätze zu entwickeln und anzuwenden [11]. 2021 wurde die Klinik an Prof. Daniel Weghuber übergeben, der „angeborene und erworbene Stoffwechselstörungen“ als seinen Schwerpunkt ausweist und mit dem young.hope Forschungszentrum für Kinder- und Jugendmedizin neue Akzente setzt. Unter ihm wurde 2025 das nationale Expertisezentrum (MitoHaus) 2025 eröffnet.

Parallel zum wissenschaftlichen Fortschritt wurde der patient:innenzentrierte Ansatz nie aus den Augen verloren. Es waren immer die Patient:innen und deren Begleitung durch die Eltern im Mittelpunkt: Ein besonders bedeutendes Projekt war die Gründung des REKIZ (Rehabilitation am Kinderzentrum), einer Neurorehaeinrichtung, wo unter der Leitung von PD. Dr. Johannes Koch auch Patient:innen mit mitochondrialen Erkrankungen betreut werden konnten [12]. Wesentlich bei Mitochondriopathien ist, eine Odyssee in der Diagnostik und damit Belastung und unnötige Kosten zu vermeiden sowie für die Patient:innenrechte und Therapiekostenerstattung einzutreten. In dieser personalisierten Präzisionsmedizin benötigt es ein hohes Maß an Betreuungs- und Kompetenzangeboten für die Familien. Im Kinderzentrum Salzburg wurde Early Life Care implementiert, ein Konzept, in dessen Mittelpunkt die Beziehung steht. Das betrifft nicht nur den Lebensanfang, sondern ist auch ein Maßstab für die persönliche Beziehung des Arztes/der Ärztin bei lebenslang chronischen Erkrankungen.

Die offizielle Anerkennung als B‑Expertisezentrum für mitochondriale Erkrankungen erfolgte 2024, die Eröffnung im März 2025. Das Zentrum zeichnet aus, dass hier in der Zusammenschau von Klinik, Biochemie und funktionellen Untersuchungen inklusive der Genetik eine internationale Expertise aufgebaut wurde, die an ein universitätsmedizinisches Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin geknüpft ist. Zurecht wurde im Bereich der personalisierten Präzisionsmedizin in der Pädiatrie hier eine Vorrangstellung in dem Segment Mitochondriopathien erreicht. Die Entwicklung des mitochondrialen Zentrums in Österreich ist mehr als eine medizinische Erfolgsgeschichte. Sie ist ein Beispiel dafür, was durch kontinuierliche Zusammenarbeit, internationalen Austausch und unermüdliches Engagement erreicht werden kann, von der ersten Publikation 1985 bis zur Eröffnung des mitochondrialen Versorgungszentrums 2025 (Abb. 3).