Weltweit sind ca. 0,06–2,28 % der Menschen von Vitiligo betroffen. Etwa 25 % der Patienten geben einen Krankheitsbeginn vor dem 10. Lebensjahr an. Vitiligo-Hautläsionen sind sichtbare Krankheitszeichen, daher ist der Einfluss der Erkrankung auf die Lebensqualität von betroffenen Patienten immens. Klinisch präsentiert sich die Vitiligo in nichtschuppenden, scharf begrenzten kreideweißen Flecken, die aus einem selektiven Melanozytenverlust der Haut resultieren und unter langwelligem UVA-Licht (Wood-Licht) bläulich-weiß fluoreszieren. Eingeteilt wird die Vitiligo in zwei Hauptformen: eine nichtsegmentale Form (NSV), welche lokalisiert oder generalisiert auftritt, sowie eine segmentale Form (SV), die seltener ist und lokalisiert auftritt. Vitiligo ist eine autoimmunologische Hauterkrankung, deren Pathomechanismus zunehmend, jedoch noch nicht vollständig aufgeklärt ist. Die derzeitigen verfügbaren Therapien zielen primär darauf ab, das Fortschreiten der Krankheit zu stoppen und wenn möglich eine Repigmentierung zu erzielen. Zu den geläufigsten Therapien der Vitiligo zählen topische Kortikosteroide und Kalzineurin-Inhibitoren sowie Phototherapie, insbesondere Schmalband-UVB. Rezente vielversprechende Ergebnisse aus klinischen Studien mit Januskinase-Inhibitoren (JAK-Inhibitoren) deuten darauf hin, dass wir in naher Zukunft über weitere wirksame Behandlungen der Vitiligo verfügen werden.
Hinweise
Hinweis des Verlags
Der Verlag bleibt in Hinblick auf geografische Zuordnungen und Gebietsbezeichnungen in veröffentlichten Karten und Institutsadressen neutral.
Epidemiologie
Beschrieben wurde die Vitiligo bereits vor 3500 Jahren in ägyptischen und indischen Schriften. Der Atharvaveda, ein antiker Text, der zwischen 1500 und 1000 v. Chr. in Indien verfasst wurde, berichtet von weißen Flecken auf der Haut, ebenso wie der ägyptische Ebers-Papyrus (1500 v. Chr.) und das Buch Levitikus in der hebräischen Bibel aus etwa derselben Zeit.
Vitiligo ist eine sehr häufige Hauterkrankung. Ihre Prävalenz beläuft sich weltweit zwischen 0,06 und 2,28 % [1, 2]. Es scheint allerdings große geografische Schwankungen zu geben. So finden sich in Indien mit 8,8 %, Mexiko mit 2,64 % und Japan mit 1,68 % höhere Prävalenzen als beim Rest der Weltbevölkerung. Dies lässt sich zum einen durch die Konsultierungshäufigkeit erklären, die abhängig ist vom Hauttyp – je stärker die konstitutionelle Pigmentierung der gesunden Haut, desto auffälliger erscheint die Läsion –, sowie vom Grad der sozialen und kulturellen Stigmatisierung der einzelnen Regionen. So heißt es in der indischen Literatur, dass die Heirat mit einem Mann oder einer Frau, der/die diese weißen Flecken hat, „verabscheut“ wird [3].
Anzeige
Die frühe buddhistische Literatur beschreibt weiter, dass Menschen mit Vitiligo nicht für die Weihe in Frage kommen, und in Hindu-Texten heißt es, dass diejenigen, die an dieser Krankheit leiden, in ihrem früheren Leben möglicherweise Kleider gestohlen haben [4]. Somit ist Vitiligo keinesfalls eine rein kosmetische oder sogar unbedeutende Erkrankung. Vitiligo-Hautläsionen sind sichtbare Krankheitszeichen, die Scham, Ängste und Depressionen hervorrufen [5] und vergleichbar mit anderen chronischen Hautkrankheiten wie Psoriasis und dem atopischen Ekzem die Lebensqualität massiv beeinträchtigen können [6].
Vitiligo-Hautläsionen sind sichtbare Krankheitszeichen, die Scham, Angst und Depressionen hervorrufen
Betroffene fürchten besonders die Ausbreitung ihrer Krankheit auf sichtbaren Stellen wie Händen oder Gesicht, die von Vitiligo sehr häufig betroffen sind [7]. Das durchschnittliche Erstmanifestationsalter liegt zwischen 10 und 30 Jahren, wobei sich die Hälfte der Fälle vor dem 20. Lebensjahr manifestiert. Beide Geschlechter sind gleichermaßen betroffen.
Klinik
Klinisch präsentiert sich Vitiligo in vollständig depigmentierten, nichtschuppenden kreideweißen Flecken mit scharfer Begrenzung, die aus einem selektiven Melanozytenverlust der Haut resultieren. Diese Hautareale sind aufgrund des Fehlens an Melanin auch lichtempfindlicher. Die Haare – auch am Kopf – innerhalb der betroffenen Hautareale können ebenfalls depigmentieren.
Anzeige
Vitiligo-Herde sind symptomlos, gelegentlich beklagen Betroffene Juckreiz in läsionaler Haut. Neben periorifiziellen Hautarealen gehören auch die Streckseiten der Extremitäten und intertriginöse Areale zu den Prädilektionsstellen, was sich teilweise durch die erhöhte Empfindlichkeit der läsionalen Haut gegenüber starker oder repetitiver mechanischer Reizung erklärt (Koebner-Phänomen).
Im Jahr 2011 wurde die Vitiligo in einem internationalen Konsens in zwei Hauptformen eingeteilt: in eine nichtsegmentale Form (NSV; lokalisiert oder generalisiert), welche häufiger vorkommt, und eine segmentale Form (SV; lokalisiert), welche seltener ist. Die NSV weist oft ein bilaterales symmetrisches Verteilungsmuster der Depigmentierung auf, wobei die Läsionen häufig periorifiziell im Gesicht (akrofaziale Vitiligo) beginnen [8]. Die SV ist durch eine unilaterale Ausbreitung charakterisiert und dehnt sich zumeist über lediglich ein Hautsegment aus [9]. Einige spezifische Merkmale der SV sind das schnelle Auftreten und der häufige Pigmentverlust der Haare in den betroffenen Hautsegmenten.
Bei der Vitiligo handelt es sich um eine Autoimmunerkrankung, deren Pathogenese komplex und nicht vollständig geklärt ist [10‐12]. Verschiedene Faktoren tragen zur Entstehung der Erkrankung bei. Epidemiologische Studien belegen eine familiäre Disposition, da etwa 20 % der Vitiligo-Patienten mindestens einen Verwandten ersten Grades mit Vitiligo haben. Neben genetischen Faktoren findet man bei Vitiligo-Patienten eine erhöhte Empfindlichkeit der Melanozyten gegenüber oxidativem Stress und eine vermehrte Bildung von reaktiven Sauerstoffmolekülen, die über Freisetzung von Gefahrensignalen („damage-associated molecular pattern“, DAMP) das angeborene Immunsystem aktivieren.
In weiterer Folge kommt es über Vermittlung von dendritischen Zellen zur Differenzierung von Melanozyten-spezifischen zytotoxischen CD8+-T-Zellen, die zu einer Zerstörung der Melanozyten führen. Das bei der Vitiligo beschriebene Phänomen der Melanozytorrhagie beschreibt eine verminderte Melanozytenadhäsion in der basalen Epidermis, welche durch eine E‑Cadherin-Fehlregulation verursacht wird. Bei der segmentalen Vitiligo wurde früher zusätzlich eine dysregulierte Sekretion unterschiedlicher Neurotransmitter angenommen. Neuere Daten deuten jedoch darauf hin, dass das Verteilungsmuster der segmentalen Vitiligo auf einen Mosaizismus hinweist und bei dieser Vitiligo-Form ebenfalls autoimmunologische Prozesse im Vordergrund stehen.
Diagnose
Die Diagnosestellung der Vitiligo erfolgt primär klinisch, gegebenenfalls unter Zuhilfenahme des Wood-Lichts, ein langwelliges UVA-Licht, worunter die Vitiligo-Lläsionen aufgrund einer Anreicherung von 7‑Tetrahydrobiopterin bläulich-weiß fluoreszieren. Es hilft auch dabei, Hypo- oder Depigmentierungen, die mit dem bloßen Auge nicht oder kaum wahrnehmbar sind, deutlich zu machen, vor allem bei der Untersuchung von hellen Hautphototypen, bei denen aufgrund der geringen konstitutionellen Pigmentierung das Erkennen von Pigmentabweichungen generell schwieriger ist.
Eine Biopsie kann zum Ausschluss von Differenzialdiagnosen sinnvoll sein, ist jedoch nur in seltenen Einzelfällen erforderlich. Essenziell ist die Fotodokumentation, um das Ausmaß der Erkrankung zu dokumentieren und in weiterer Folge die Krankheitsaktivität und das Ansprechen auf Therapien objektiv beurteilen zu können.
Ausdehnung und Aktivität der Vitiligo
Zur Einschätzung der Ausdehnung der Vitiligo kann der BSA(„body surface area“)-Wert bestimmt werden, der anhand der Neuner-Regel den Befall der Körperoberfläche bestimmt, wobei 1 % der gesamten Handinnenfläche inklusive Finger entspricht. Ablesen lässt sich dadurch der Schweregrad der Erkrankung, so gilt ein BSA > 30 % als schwere, ein BSA 10–30 % als moderate und ein BSA < 10 % als milde Ausprägung [13].
Zu den klinischen Markern, die auf eine aktive, fortschreitende Krankheit hindeuten, gehören vorrangig das Koebner-Phänomen, weiters Konfetti-artige Läsionen, Hypo- und Trichrom-Läsionen, Leukotrichie und das Vorhandensein einer entzündlichen Komponente in Form eines randständigen Erythems zwischen depigmentierter und normaler Haut [14, 15].
Anzeige
Die Aktivität der Erkrankung wird mit dem Vitiligo Disease Activity Score (VIDA-Score) bestimmt, einem Score, der sich auf eine Skala von sechs Stufen von +4 bis −1 bezieht. Je niedriger der Score, desto stabiler ist die Vitiligo (Tab. 1; [16]).
Tab. 1
Vitiligo Disease Activity (VIDA) Score
Aktivität der Erkrankung
VIDA-Score
Aktiv, in den letzten 6 Wochen
+4
Aktiv, in den letzten 3 Monaten
+3
Aktiv, in den letzten 6 Monaten
+2
Aktiv, im letzten Jahr
+1
Gleichbleibend für ein Jahr
0
Gleichbleibend für mind. ein Jahr und spontane Repigmentierung
−1
Vitiligo ist mit anderen Autoimmunerkrankungen wie Thyreoiditis, Alopecia areata, Diabetes mellitus, perniziöse Anämie und Morbus Addison assoziiert. Die stärkste Assoziation besteht mit Hashimoto-Thyreoiditis, weshalb im Rahmen des initialen Screenings eine Bestimmung von TSH, Anti-Thyreoperoxidase (Anti-TPO) und Anti-Thyreoglobulin(Anti-TG)-Antikörpern erfolgen und, sofern negativ, danach jährlich kontrolliert werden sollte. Bei allen anderen assoziierten Autoimmunerkrankungen ist nur bei entsprechenden klinischen oder laborchemischen Anzeichen die Bestimmung weiterer Autoantikörper indiziert [17]. Zu den wichtigsten Differenzialdiagnosen der Vitiligo zählen Pityriasis versicolor, Pityriasis alba (postinflammatorische Hypopigmentierung), die progressive makulöse Hypomelanose und die Hypomelanosis guttata.
Histopathologie
Histopathologisch ist Vitiligo durch die Abwesenheit funktionsfähiger Melanozyten, welche durch die Fontana-Masson-Färbung dargestellt werden können, gekennzeichnet. Die fehlende Aktivität der Tyrosinase lässt sich mittels Dihydroxyphenylalanin(DOPA)-Färbung in histologischen Schnitten nachweisen. Am Rand von Vitiligo-Läsionen finden sich gehäuft vakuolisierte und vergrößerte Melanozyten, die auf einen apoptotischen Abbau der Melanozyten hindeuten [18, 19].
Histopathologisch ist Vitiligo durch die Abwesenheit funktionsfähiger Melanozyten gekennzeichnet
Anzeige
Vitiligo ist prinzipiell reversibel, da vorrangig jene Melanozyten zerstört werden, die epidermal zwischen den Haarfollikeln angesiedelt sind. In den Haarfollikeln selbst, die eine immunologische Nische darstellen, befinden sich jedoch Melanozyten-Stammzellen, die in der Lage sind, zu funktionellen Melanozyten heranzureifen und in die läsionale Epidermis einzuwandern. Diese follikulären Melanozyten bleiben oft von der autoimmunologischen Destruktion verschont, was man an normal pigmentierten Körperhaaren in Vitiligo-Arealen erkennen kann. Von diesen Haarfollikeln ausgehend zeigt sich dann im Rahmen einer erfolgreichen Phototherapie das typische follikuläre Repigmentierungsmuster. Vitiligo-Läsionen, die keine oder nur depigmentierte Haare enthalten, repigmentieren hingegen unter Therapie kaum oder gar nicht [20].
Therapie
Die Behandlung der Vitiligo erfordert einen personalisierten therapeutischen Ansatz und regelmäßige Therapiekontrollen, da sich die Therapiedauer oft über viele Monate erstreckt. Vor Therapiebeginn muss eine sorgfältige Erstuntersuchung mit Dokumentation der Ausdehnung und Verteilung der Vitiligo-Läsionen erfolgen.
Die Anamnese umfasst die Familienanamnese, die Krankheitsdauer und Krankheitsaktivität, das Vorhandensein von Komorbiditäten und Medikationen sowie die Erfassung von etwaigen Vortherapien und des Einflusses der Erkrankung auf den Alltag und die Psyche der Patienten. Die derzeitig verfügbaren Therapiemaßnahmen zielen darauf ab, das Fortschreiten der Krankheit zu stoppen und eine kosmetisch befriedigende partielle oder vollständige Repigmentierung der befallenen Hautarale zu erreichen.
Zu den First-line-Therapien zählen topische Kortikosteroide und Kalzineurin-Inhibitoren sowie die Ganzkörper-Phototherapie mit Schmalband-UVB oder die gezielte UVB-Bestrahlungstherapie umschriebener Hautareale mit dem Excimer-Laser oder der Excimer-Lampe.
Anzeige
Topische Kortikosteroide
Seit den 1950er Jahren werden topische Kortikosteroide (TCS) der Klasse IV (Clobetasolpropionat) oder Klasse III (Betamethason) aufgrund ihrer entzündungshemmenden und immunmodulierenden Wirkung erfolgreich in der Behandlung der Vitiligo eingesetzt. Sie sind Mittel der Wahl bei limitierter extrafazialer Vitiligo (BSA < 3 %). Besonders wirksam sind sie bei dunklen Hauttypen und neu aufgetretenen Läsionen.
Das Risiko der Hautatrophie ist bei der Verwendung von modernen topischen Kortikosteroiden (Mometasonfuroat, Methylprednisolonaceponat) um vieles geringer als bei den alten Wirkstoffen, dennoch ist bei der Anwendung im Gesicht oder den Intertrigo-Bereichen Zurückhaltung geboten. Zu den selteneren Nebenwirkungen der TCS zählen Teleangiektasien, Hypertrichose, Striae distensae (Cave: Kinder im Wachstumsschub), akneiforme Reaktionen und periorale Dermatitis. Die Behandlungsdauer schwankt zwischen wenigen Wochen und vielen Monaten und richtet sich nach dem Ansprechen und der Verträglichkeit. Bei der Applikation von TCS auf große Körperareale muss insbesondere bei Kindern mit einer systemischen Resorption gerechnet werden [21].
Topische Kalzineurin-Inhibitoren
Seit 2002 kommen topische Kalzineurin-Inhibitoren (Tacrolimus und Pimecrolimus) als Alternative zu topischen Kortikosteroiden zur Anwendung, wobei deren Wirksamkeit aber vornehmlich auf den Gesichts- und Halsbereich beschränkt ist. Da diese Wirksubstanzen nicht atrophogen sind, liegt ihr großer Vorteil in der exzellenten Verträglichkeit bei Langzeitanwendung [22].
Seltene und zumeist vorübergehende Nebenwirkungen sind Brennen im Bereich der Applikationsareale sowie das Auftreten einer Flush-Symptomatik nach Alkoholkonsum. Wichtig ist, dass Kalzineurin-Inhibitoren zweimal täglich angewendet werden müssen, wobei sich die Anwendungsdauer nach dem Ansprechen richtet. Es benötigt oft drei bis sechs Monate, bis es zu sichtbaren Verbesserungen des Hautzustandes kommt.
Kalzineurin-Inhibitoren können auch proaktiv zweimal pro Woche angewendet werden, um nach einer erfolgreichen therapeutischen Intervention (topisch oder mit Lichttherapie) einem Rezidiv vorzubeugen. Obwohl topische Kalzineurin-Inhibitoren seit zwei Jahrzehnten erfolgreich bei Vitiligo angewendet werden, sind sie für diese Indikation immer noch nicht zugelassen, daher entspricht ihre Anwendung bei Vitiligo einem „off-label use“ (Abb. 1a, b).
Abb. 1
Zweijähriges Mädchen mit Vitiligo perianal und genital vor (a) und nach topischer Therapie mit Pimecrolimus (b)
×
Phototherapien
Die Phototherapien zählen seit Jahrzehnten zu den wichtigsten Therapieoptionen der Vitiligo. Vorrangig eingesetzt werden sie bei der generalisierten Vitiligo, wenn aufgrund der Ausdehnung eine topische Therapie nicht mehr praktikabel erscheint, sowie bei aktiver, progredienter Vitiligo, um die Erkrankungsaktivität zu stoppen. Während ursprünglich die Photochemotherapie (Psoralen plus UVA, PUVA) das am häufigsten angewendete phototherapeutische Verfahren war, hat sich in den letzten zwei Jahrzehnten Schmalband-UVB („narrowband UVB“, NB UVB) als phototherapeutischer Goldstandard bei Vitiligo durchgesetzt (Abb. 2a, b).
Abb. 2
58-jährige Patientin mit Vitiligo an beiden Handrücken (a). Ungewöhnlich gutes Ansprechen mit fast kompletter Repigmentierung nach einer NB-UVB-Phototherapie in Kombination mit Mometasonfuroat
×
NB UVB ist sowohl etwas wirksamer als PUVA als auch einfacher in der Durchführung und laut bisher vorliegenden Daten sicher in der Langzeitanwendung. Die Bestrahlung wird üblicherweise zwei- bis dreimal pro Woche durchgeführt, wobei ein ganz diskretes UV-Erythem als Gradmesser für eine optimale Dosimetrie gilt.
Um die Erkrankungsaktivität zu stoppen, genügt eine Behandlung über 3 Monate, wonach es in ca. 90 % der Fälle zu keiner weiteren Progredienz der Erkrankung kommt. Eine Ganzkörperbestrahlung kann auch erwogen werden, um bei großflächigem Befall eine Repigmentierung zu induzieren. In diesem Fall kann sich bei gutem Therapieerfolg die Phototherapie über viele Monate erstrecken.
Eine erste Evaluierung sollte spätestens nach 3 Monaten erfolgen, wobei gemeinsam mit dem Patienten und abgestimmt auf das individuelle Ansprechen über die Fortsetzung der Phototherapie entschieden wird. Die Kombination von NB UVB mit topischen Kalzineurin-Inhibitoren im Gesicht oder Kortikosteroiden am Stamm und den Extremitäten kann die Wirksamkeit der Behandlung erhöhen (Abb. 3).
Abb. 3
Ausgeprägte Vitiligo am Rücken eines 16-jähriges Mädchens (a). Mehr als 75 % Repigmentierung nach einer NB-UVB-Phototherapie
×
Generell sprechen Läsionen im Kopf- und Halsbereich am besten auf eine Phototherapie an, gefolgt von Arealen am Stamm und den Extremitäten, wobei Hände, Füße inkl. Knöchelbereich, die Genitalregion und Mamillen in der Regel schlecht bis gar nicht auf eine Therapie ansprechen. Aufgrund der jahrelangen Erfahrungen ist das Nebenwirkungsprofil der NB-UVB-Phototherapie sehr gut definiert.
Generell sprechen Läsionen im Kopf- und Halsbereich am besten auf eine Phototherapie an
Ein ganz leichtes UV-Erythem, das in der Regel 12–24 h nach der Bestrahlung auftritt, wird therapeutisch angestrebt. Falls das Erythem zu stark ist, muss die Bestrahlungsdosis entsprechend reduziert werden. Die Patienten müssen auch darauf hingewiesen werden, dass, vergleichbar mit einer Sonnenbestrahlung während der Sommermonate, durch die Phototherapie die körpereigene Pigmentierung angeregt wird, was den Kontrast zwischen gesunder und depigmentierter Haut verstärkt.
Im Gegensatz zur Photochemotherapie, die in direkter Abhängigkeit von der kumulativen Anzahl an Expositionen das Risiko für die Entwicklung von nichtmelanozytärem Hautkrebs (NMSC) erhöht, zeigen bisher vorliegende Daten entweder keine oder nur gering erhöhte Raten von Hautkrebsentstehung bei Vitiligo-Patienten nach langzeitiger (> 200 Expositionen) NB-UVB-Phototherapie [23‐25].
Die Weiterentwicklung der Medizintechnologie hat Lichtquellen ermöglicht, die UVB-Licht kleinflächig, aber dafür in hoher Intensität emittieren und sich somit perfekt für die gezielte Bestrahlung läsionaler Haut („targeted“ UV-Therapie) eignen, bei der die Exposition gesunder Haut vermieden wird. Ursprünglich handelt es sich dabei um ein Laser-System (308 nm Excimer-Laser), in der Zwischenzeit gibt es auch eine nicht auf Laser-Technologie basierende 308 nm Excimer-Lampe, welche den Vorteil eines ungleich geringeren Wartungsbedarfes hat. Die gezielte Lichttherapie wird bei stabilen lokalisierten entzündlichen Hautveränderungen wie z. B. Psoriasis, Vitiligo oder Alopecia areata eingesetzt [26, 27].
Neue Therapien
Neue Erkenntnisse über die Entstehung der Vitiligo haben in den letzten Jahren die Basis für neue und wirksamere Therapien der Vitiligo geschaffen. Es ist mittlerweile bekannt, dass IFN‑γ und der nachfolgenden Aktivierung der Janus-Kinase(JAK)-Signaltransduktion eine zentrale Rolle bei der Progredienz und Aufrechterhaltung von Vitiligo zukommt. Es liegen vielversprechende Ergebnisse aus klinischen Studien mit topischen und systemischen JAK-Inhibitoren (JAKi) vor, die davon ausgehen lassen, dass in naher Zukunft diese Substanzklasse die Therapiemöglichkeiten der Vitiligo entscheidend bereichern wird [28‐31].
In den USA ist bereits eine 1,5 % Ruxolitinib Creme für die topische Behandlung des atopischen Ekzems zugelassen. Mittlerweile liegt bei der FDA auch ein Antrag auf Zulassung der Indikationserweiterung auf Vitiligo vor, welche für die kommenden Monate zu erwarten ist. Es ist davon auszugehen, dass in weiterer Folge auch orale JAKi zur systemischen Behandlung der Vitiligo auf den Markt kommen und sich das Management der Vitiligo in den nächsten Jahren, vergleichbar mit den Entwicklungen bei der Psoriasis und dem atopischen Ekzem, entscheidend verändern wird.
Einhaltung ethischer Richtlinien
Interessenkonflikt
L. Harpain und S. Radakovic geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Für diesen Beitrag wurden von den Autoren keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.
Open Access Dieser Artikel wird unter der Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz veröffentlicht, welche die Nutzung, Vervielfältigung, Bearbeitung, Verbreitung und Wiedergabe in jeglichem Medium und Format erlaubt, sofern Sie den/die ursprünglichen Autor(en) und die Quelle ordnungsgemäß nennen, einen Link zur Creative Commons Lizenz beifügen und angeben, ob Änderungen vorgenommen wurden.
Die in diesem Artikel enthaltenen Bilder und sonstiges Drittmaterial unterliegen ebenfalls der genannten Creative Commons Lizenz, sofern sich aus der Abbildungslegende nichts anderes ergibt. Sofern das betreffende Material nicht unter der genannten Creative Commons Lizenz steht und die betreffende Handlung nicht nach gesetzlichen Vorschriften erlaubt ist, ist für die oben aufgeführten Weiterverwendungen des Materials die Einwilligung des jeweiligen Rechteinhabers einzuholen.
