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Erschienen in: hautnah 4/2021

Open Access 20.08.2021 | Verhornungsstörungen

Update Ichthyosen

Differenzialdiagnostische Kriterien und therapeutische Möglichkeiten

verfasst von: M. Schmuth, M.D.

Erschienen in: hautnah | Ausgabe 4/2021

Zusammenfassung

Ichthyosen sind generalisierte Verhornungsstörungen, die sich durch sichtbare Schuppung und/oder Hyperkeratosen der Haut manifestieren. Der klinische Ausprägungsgrad und die Ätiologie sind heterogen. Zahlreiche verschiedene Mutationen in Genen mit Bedeutung für die Keratinozytendifferenzierung und epidermale Barrierefunktion wurden beschrieben. Für die klinische Differenzialdiagnose ist das Leitsymptom der generalisierten Schuppung herausfordernd. Die vorliegende Übersichtsarbeit beschreibt die wichtigsten differenzialdiagnostischen Kriterien und therapeutischen Möglichkeiten.
Hinweise

Hinweis des Verlags

Der Verlag bleibt in Hinblick auf geografische Zuordnungen und Gebietsbezeichnungen in veröffentlichten Karten und Institutsadressen neutral.
Ichthyosen sind eine klinisch und genetisch heterogene Gruppe von schuppenden Verhornungsstörungen der Haut. Man unterscheidet solche mit Beteiligung anderer Organe (syndromal) von solchen ohne primäre Organbeteiligung (nichtsyndromal). Bei der Erstpräsentation sind vor allem andere generalisierte Ausprägungsformen von schuppenden Hautkrankheiten wie Psoriasis, Ekzem und Epidermomykosen differenzialdiagnostisch auszuschließen.

Klinik

Generalisierte Hautschuppung, meist unter Einbeziehung der großen Körperbeugen (Ausnahmen: X‑chromosomale Ichthyose, Ichthyosis vulgaris) sowie der Handinnenflächen und Fußsohlen in Form von Hyperlinearität oder palmoplantarem Keratoderm. Oft (aber nicht immer) bereits bei Geburt und meist als Kollodiumbaby symptomatisch (Ausnahmen: Ichthyosis vulgaris, X‑chromosomale Ichthyose).

Häufige Formen

  • Ichthyosis vulgaris (IV; Abb. 1a): feine, hellgraue Schuppung unter Aussparung der großen Gelenkbeugen, palmoplantare Hyperlinearität (Abb. 1b) und Keratosis pilaris an den Oberarmaußenseiten. Manifestation meist erst Monate nach der Geburt.
  • X‑chromosomale Ichthyose (XLI): sowohl feine als auch mittelgroße graue bis bräunliche Schuppung an Stamm und Extremitäten mit Betonung der Nackenregion und des lateralen Gesichts, Aussparung der Gelenkbeugen. Die Schuppung ist etwas dicker und gröber gefeldert als bei der IV. Die palmoplantare Hyperlinearität fehlt meist. Assoziierte Symptome inkludieren Hornhauttrübungen der Descement-Membran bei Erwachsenen (selten bei Kindern).

Seltene Formen

  • Autosomal-rezessive kongenitale Ichthyosen (ARCI; Abb. 2 und 3): Bei Geburt sehr häufig Kollodiumbaby, gelegentlich „kongenitale ichthyosiforme Erythrodermie (CIE)“; Entwicklung einer lamellären Ichthyose mit sehr unterschiedlicher Schuppengröße am gesamten Integument einschließlich der Handinnenflächen und Fußsohlen und mehr oder weniger ausgeprägter Erythrodermie. Bislang assoziierte Gene siehe Tab. 1.
    Sonderformen: selbstheilendes/selbstverbesserndes Kollodiumbaby (Mutationen in TGM1, ALOX12B oder ALOXE3), Badeanzug-Ichthyose (spezifische TGM1-Mutationen) und Harlekin-Ichthyose (trunkierende ABCA12-Mutationen).
  • Keratinopathische Ichthyosen (KPI; Abb. 4): Histologisch ist allen Formen eine epidermolytische Hyperkeratose gemeinsam.
    1.
    Epidermolytische Ichthyose (EI): Bei Geburt ichthyosiforme Erythrodermie (CIE) mit zum Teil schwerer Blasenbildung („enfant brûlé“), gegen Ende des ersten Jahres schwächt sich die Erythrodermie ab; es entwickelt sich eine stachelige Hyperkeratose besonders in den großen Beugen. Am Stamm Lichenifikation, Blasenbildung nach Hautverletzung. Mutationen der Gene KRT1 oder KRT10. Palmoplantares Keratoderm vorwiegend bei KRT1-Mutationen.
     
    2.
    Superfizielle epidermolytische Ichthyose (SEI): leichterer Verlauf als bei EI; Blasenbildung bei Geburt, dunkelgraue Hyperkeratosen auch in den Beugefalten, mit Lichenifikation streckseits der großen Gelenke. Umschriebene Areale der Axillae mit zentraler Aussparung und lokalisierte Hyperkeratosen am Stamm. Blasenbildung nach minimalen Traumen. Meist oberflächliche Hautablösungen an Händen und Füßen (Mauserungsphänomen), Hand- und Fußflächen frei. Mutationen im Gen KRT2.
     
    3.
    Kongenitale retikuläre ichthyosiforme Erythrodermie (CRIE): Konfetti-Ichthyose; charakteristisch sind Inseln normaler Haut (Folge von Rückmutationen), umgeben von erythematöser schuppiger Haut.
     
    4.
    Seltene Varianten der KPI: Typen siehe Tab. 1. Zum Beispiel Ichthyosis hystrix Curth-Macklin: schwere diffuse Hyperkeratose, mit stachelig-pflastersteinartigem („hystrix“) Erscheinungsbild, besonders an Extremitäten-Streckseiten und am Rumpf, assoziiert mit striärer oder diffuser PPK. Aufgrund Hautinfektionen oft Geruchsbildung. Epidermolytischer Nävus: geringer ausgeprägtes Erscheinungsbild, gekennzeichnet durch eine lokalisierte epidermolytische Ichthyose als Nävus. Ursache ist ein Mosaik infolge postzygotischer KRT1- oder KRT10-Mutation. Cave: Nachkommen können evtl. das Vollbild der epidermolytischen Ichthyose zeigen.
     
Tab. 1
Nichtsyndromale Ichthyosen
Nichtsyndromale Ichthyose
MIM
Erbgang
Gen
Locus
Häufige nichtsyndromale Ichthyosen
Ichthyosis vulgaris (IV)
#146750
SD
FLG
1q21.3
X‑chromosomal Ichthyose (XRI)
#308100
XR
STS
Xp22.31
Seltene nichtsyndromale Ichthyosen
Autosomal-rezessive kongenitale Ichthyosen (ARCI)
Lamelläre Ichthyosen (LI), Kongenitale ichthyosiforme Erythrodermie (CIE)
#242300
AR
TGM1
14q11.2
#242100
ALOX12B
17p13.1
#606545
ALOXE3
17p13.1
#601277
ABCA12
2q35
#612281
NIPAL4/Ichthyin
5q33.3
#604777
CYP4F22
19p13.12
#615024
PNPLA1
6p21.31
#615023
CERS3
15q26.3
#617574
SDR9C7
12q13.13
Harlekin-Ichthyosis (HI)
#242500
AR
ABCA12
2q34
Selbstheilendes oder selbstverbesserndes Kollodiumbaby („self-healing collodion baby“ [SHCB] oder „self-improving collodion ichthyosis“ [SICI])
#242100
AR
ALOX12B
17p13.1
#606545
ALOXE3
17p13.1
#242300
TGM1
14q11.2
Badeanzug-Ichthyose („bathing suit ichthyosis“, BSI)
#242300
AR
TGM1
14q11.2
Keratinopathische Ichthyosen (KPI)
1. Epidermolytische Ichthyose (EI)
#113800
AD
KRT10
17q21.2
KRT1
12q13
2. Superfizielle epidermolytische Ichthyose (SEI)
#146800
AD
KRT2
12q13.13
3. Kongenitale retikuläre ichthyosiforme Erythrodermie (CRIE)
#609165
AD
KRT10
17q21.2
4. Varianten der KPI
– Autosomal-rezessive epidermolytische Ichthyose (AREI)
#113800
AR
KRT10
17q21.2
– Ichthyosis Typ Curth-Macklin (ICM)
#146590
AD
KRT1
12q13
– Anuläre epidermolytische Ichthyose (AEI)
#607602
AD
KRT10
17q21.2
KRT1
12q13
– Epidermolytischer Nävus (Mosaikform)
AD
KRT10
17q21.2
KRT1
12q13
Andere Ichthyosis-Formen
Lamelläre Ichthyose mit PPK
#146750
AD
ASPRV1
2p13.3
„Loricrin keratoderma“ (LK)
#604117
AD
LOR
1q21.3
Erythrokeratodermia variabilis (EKVP Loricrin-Keratoderma)
#133200
AD, AR
GJB3
1p34.3
AD
GJB4
1p34.3
„Peeling skin syndrome“ (PSS)
#270300
AR
CDSN
6p21.33
„Keratosis linearis with ichthyosis congenita and sclerosing keratoderma (KLICK-Syndrom)“
#601952
AR
POMP
13q12.3
Syndromale Ichthyosen
Zahlreich
Meist AR
>20 verschiedene Genmutationen
Siehe OMIM
AD autosomal dominant, AR autosomal rezessiv, SD semidominant, XR X-chromosomal rezessiv
Andere Ichthyoseformen und assoziierte Gene sind Tab. 1 zu entnehmen, z. B. Loricrin-Keratodermie mit zum Teil mutilierenden palmoplantaren Hyperkeratosen einhergehend.
Ätiopathogenese siehe Tab. 1 (Erbgänge, Gene, Genlokalisationen).
Gemeinsam sind allen Ichthyosen zugrundeliegende Defekte in Schlüsselkomponenten der epidermalen Barriere (Barrierelipide, Strukturproteine, Zell-Zell-Kontakte, regulatorische Enzyme u. a.). Es resultiert eine Verhornungsstörung.
Allen Ichthyosen liegen Defekte in Schlüsselkomponenten der epidermalen Barriere zu Grunde
Ichthyosis vulgaris (IV): Mutationen im FLG-Gen. Heterozygote können eine leichte Schuppung und Hyperlinearität der Hände aufweisen; Homozygote und Compound-Heterozygote wie beim autosomal-rezessiven Erbgang.
Filaggrin spielt eine zentrale Rolle in der terminalen Differenzierung der Keratinozyten zu kernlosen Korneozyten, damit für die Strukturbildung der äußersten epidermalen Hornschicht.

Fallbericht

Ein holländischer Staatsbürger arbeitet seit den 1970er Jahren als Barkeeper in Tirol. Er leidet seit früher Kindheit unter ausgeprägter Hautschuppung. Laut Fremdanamnese bestanden zum Zeitpunkt der Geburt keine Besonderheiten der Haut.
Einige Monate nach der Geburt entwickelte der Patient jedoch eine generalisierte Schuppung der Haut. Die Familienanamnese ergibt, dass Mutter, Schwester, zwei Brüder und eine Nichte von ähnlicher generalisierter Hautschuppung betroffen sind. Einer der von der Schuppung betroffenen Brüder leidet gleichzeitig an Neurodermitis und Heuschnupfen.
Der Patient erhält eine topische 4 % Urea-Basistherapie, worunter sich die Schuppung deutlich bessert
Der 76-jährige Patient zeigt eine generalisierte, feinlamellöse Schuppung des gesamten Integuments mit Aussparung der großen Beugen der Extremitäten. Die Palmar- und Plantarflächen zeigen eine Hyperlinearität. Es wird eine Hautbiopsie entnommen, in der bei Hyperkeratose und milder Akanthose ein Fehlen des Stratum granulosum auffällt. Eine molekulargenetische Untersuchung aus peripherem Blut ergibt eine Mutation des Filaggrin.
Der Patient erhält eine topische 4 % Urea-Basistherapie, worunter sich die Schuppung deutlich bessert.
X‑chromosomale Ichthyose (XLI): Die XLI gibt es sowohl nichtsyndromal als auch syndromal (ca. 10 % bei größeren Deletionen am kleinen Arm des X‑Chromosoms, dann zusätzlich Kryptorchismus, Anosmie, Hypogonadismus, mentale Retardierung u. a.). Der Hautsymptomatik jeweils zu Grunde liegend ist eine genetische Defizienz des Steroidsulfatase-Gens (STS) mit verminderter Bildung von Cholesterin aus Cholesterinsulfat, welches die Zusammensetzung der Hornschichtlipide beeinträchtigt.
ARCI: Am häufigsten sind Mutationen im TGM1-Gen (ca. 1 Drittel), gefolgt von NIPAL4-(Ichthyin-)Mutationen (16 %); des Weiteren Mutationen der Gene ALOX12B (12 %), CYP4F22 (8 %), ABCA12 5 %; schwere lamelläre Ichthyose bei Missense-Mutationen, trunkierende Mutationen häufig letal, siehe Harlekin-Ichthyose, ALOXE3 (5 %), CERS3 und PNPLA1 (zusammen 3 %). Bei etwa 20 % der Fälle bislang kein Mutationsnachweis möglich. TGM1 ist für die Vernetzung von Proteinen im Stratum corneum zuständig. Ichthyin ist ein transmembranäres Protein, das den Lipidtransport im Lamellarkörperchen gewährleistet. ALOX12B, ALOXE3, CERS3- und PNPLA1 kodieren für verschiedene Transportproteine und Enzyme, die Lipidkomponenten der Hornschicht regulieren. Daraus resultieren eine gestörte Keratinozytendifferenzierung, Veränderungen im Stratum granulosum und Stratum corneum (gestörte Lipidbarriere, klinisch vermehrte Schuppung).
Keratinopathische Ichthyosen (KPI): Mutationen in Keratin-Genen (KRT1, KRT2 und KRT10). Keratinmutationen bewirken einen Zusammenbruch des Keratinfilamentsystems und damit den Verlust der Keratinozytenstabilität.
Andere Ichthyose-Formen: assoziierte Gene siehe Tab. 1. KRT1- oder KRT10-Mosaik beim epidermolytischen Nävus.
Syndromale Ichthyosen: Beteiligung von Nervensystem, Skelett, Gastrointestinaltrakt, Innenohr, Lunge, Niere u. v. m.

Häufigkeit

Prävalenzen der häufigsten Formen:
  • Ichthyosis vulgaris: 1:300 bis 1:250,
  • ARCI: 1:100.000,
  • epidermolytische Ichthyose: 1:500.000–1:200.000.

Verlauf, Prognose

Abhängig vom Typ der Ichthyose. Komplikationen: Pruritus, Hautinfektionen (Impetigo), Hyper- oder Hypohidrosis, Alopecia ichthyotica, Ektropion.

Therapie

Abhängig vom Phänotyp: mechanische Keratolyse in Kombination mit Externa (Harnstoff, Milchsäure, Glycerin, Natriumchlorid, Polyethylenglykol, Retinoide) je nach individueller Verträglichkeit.
Bei sehr ausgeprägter Schuppung erfolgt die Keratolyse mechanisch mit diversen Hilfsmitteln (z. B. Bürsten, spezielle Schwämme mit rauer Oberfläche), muss jedoch sehr dem individuellen Krankheitsbild angepasst werden. Häufige Bäder sind zur Vorbereitung und Förderung der Keratolyse bei Ichthyose-Betroffenen empfehlenswert, der tägliche Kontakt mit Wasser ist in dieser Situation kein Problem.
Unter Umständen ist zur Verstärkung des vorbereitenden Effekts der Zusatz von Kochsalz, spreitendem Badeöl oder Backpulver vorteilhaft. Dabei wird die Haut hydriert und für die mechanische Keratolyse empfänglicher. Kontraproduktiv sind Schaumbäder, weil sie Detergenzien enthalten und damit die Lipidbarriere beeinträchtigen. Die Betroffenen entwickeln oftmals eigenständig eine tägliche Routine, ohne dass pflegerisch unterstützt werden muss.
Unmittelbar auf das Bad folgende Salbenteilbehandlungen sind ein wichtiger Bestandteil der pflegenden Routine. Diese kann keratolytische Externa wie z. B. Harnstoff oder Milchsäure enthalten (s. oben), muss aber nicht. Auch eine reine rückfettende Basistherapie kann die Schuppung erheblich lindern. Insgesamt handelt es sich um tägliche Pflege mit erheblichem Zeitaufwand, weit über den pflegerischen Zeitaufwand von Normalhaut hinausgehend.
Bei Neugeborenen in den ersten Lebensjahren ist die Anwendung der rückfettenden Basistherapie der Keratolyse vorzuziehen und den individuellen Bedürfnissen (manche Ichthyosehaut hat eine entzündliche Komponente, andere weniger) in Rücksprache mit der betreuenden Ärztin/dem betreuenden Arzt individuell angepasst werden.
Cave: Salicylsäure und Urea sind in den ersten beiden Lebensjahren, sowie auch, wenn größere Hautareale betroffen sind, mit Vorsicht anzuwenden!
Sind obige Maßnahmen nicht ausreichend, sollten die Patientinnen und Patienten einer Fachärztin oder einer Klinik zugewiesen werden, um zusätzlich den Einsatz topischer oder systemischer Retinoide zur Regulation der epidermalen Differenzierung zu evaluieren.
In den letzten Jahren gibt es fallbasierte Erfolgsberichte über den Einsatz von Biologika (Anti-Interleukin-4/13, Anti-Interleukin-12, Anti-Interleukin-17), ausgehend von dem Befund erhöhter Zytokinexpression (insbesondere Interleukin-17) in entzündlicher Ichthyosehaut. Auch der Einsatz von JAK-Inhibitoren wird diskutiert. Mangels breiter Erfahrung sind derartige Behandlungen allerdings Spezialzentren vorbehalten.
In der Entwicklung befinden sich weitere pathogenetische Therapieansätze. Dazu gehören die gezielte Substitution fehlender Stratum-corneum-Lipide oder -Proteine und gentherapeutische Ansätze.
Neue Leitlinien über die therapeutischen Möglichkeiten wurden kürzlich publiziert (siehe Weiterführende Literatur). Es ist wichtig, mit den Patientinnen und Patienten zu besprechen, dass es sich um eine chronische, genetische Hauterkrankung handelt und die Erwartungen realistisch zu halten (Notwendigkeit der kontinuierlichen Behandlung).

Zuweisungsmöglichkeit

Für Allgemeinmedizinerinnen besteht in Österreich die Möglichkeit zur differenzialdiagnostischen Abklärung und Therapieempfehlung an Fachärztinnen für Haut- und Geschlechtskrankheiten oder Kliniken für Dermatologie zuzuweisen. Die Univ.-Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie der Medizinischen Universität Innsbruck wurde vom Gesundheitsministerium als Expertisezentrum für Seltene Erkrankungen mit Schwerpunkt Verhornungsstörungen anerkannt und ist mit dem Europäischen Referenznetzwerk für Seltene Hauterkrankungen (ERN-Skin) assoziiert. Patientinnen können für Erst- und Zweitmeinungen unter der Telefonnummer 050 504 24801 zugewiesen werden.

Danksagung

Danke für Teile des konzeptiellen Rahmenwerks und Text an Frau Prof. Sigrid Tinschert, Medizinische Genetik, Medizinische Universität, Innsbruck.

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt

M. Schmuth gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Für diesen Beitrag wurden vom Autor keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.
Open Access Dieser Artikel wird unter der Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz veröffentlicht, welche die Nutzung, Vervielfältigung, Bearbeitung, Verbreitung und Wiedergabe in jeglichem Medium und Format erlaubt, sofern Sie den/die ursprünglichen Autor(en) und die Quelle ordnungsgemäß nennen, einen Link zur Creative Commons Lizenz beifügen und angeben, ob Änderungen vorgenommen wurden.
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Hinweis des Verlags

Der Verlag bleibt in Hinblick auf geografische Zuordnungen und Gebietsbezeichnungen in veröffentlichten Karten und Institutsadressen neutral.
Literatur
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Metadaten
Titel
Update Ichthyosen
Differenzialdiagnostische Kriterien und therapeutische Möglichkeiten
verfasst von
M. Schmuth, M.D.
Publikationsdatum
20.08.2021
Verlag
Springer Vienna
Erschienen in
hautnah / Ausgabe 4/2021
Print ISSN: 1866-2250
Elektronische ISSN: 2192-6484
DOI
https://doi.org/10.1007/s12326-021-00454-6

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