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Die im Jahr 2021 publizierten Empfehlungen (https://doi.org/10.1007/s41971-021-00095-9) wurden im Q2/2025 durch Vanessa Stadlbauer-Köllner, Elmar Aigner, Markus Peck-Radosavljevic und Thomas Stulnig überarbeitet. Diese Aktualisierung liegt hier als Manuskript vor.
Der Verlag bleibt in Hinblick auf geografische Zuordnungen und Gebietsbezeichnungen in veröffentlichten Karten und Institutsadressen neutral.
Einleitung
Die Leber ist als zentrales Stoffwechselorgan bei lysosomalen Speichererkrankungen („lysosomal storage diseases“, LSD) häufig betroffen. Durch methodische Fortschritte in der Humangenetik werden solche Erkrankungen zunehmend besser verstanden und diagnostiziert und können inzwischen häufig erfolgreich behandelt werden [1, 2]. Das klinische Spektrum an Symptomen ist weit und die Hepatosplenomegalie (HSM) ein typisches Leitsymptom. In Tab. 1 sind die wesentlichen lysosomalen und nichtlysosomalen genetischen Stoffwechselerkrankungen mit einer HSM, nach Prävalenz geordnet, aufgelistet. Die häufigsten genetischen Erkrankungen, mit denen Hepatolog*innen konfrontiert sind, sind die Hämochromatose, der Alpha-1-Antitrypsin-Mangel und der M. Wilson. Aber auch andere genetische Erkrankungen können die Leber betreffen. Die Diagnose wird oft im Kindes- und Jugendalter gestellt, mildere Verlaufsformen können aber auch erst im Erwachsenenalter manifest werden. Es kann eine kombinierte HSM, also eine gleichzeitige Vergrößerung bzw. Schwellung der Leber und der Milz, vorliegen oder vorranging auch nur eines dieser Organe vergrößert sein.
Tab. 1
Hereditäre Stoffwechselerkrankungen mit fakultativer Hepatosplenomegalie
Erkrankung
Betroffene Gene
Stoffwechseldefekt
Prävalenz
HFE-assoziierte Hämochromatose (und andere Hämochromatosesyndrome)
Störungen der Synthese von Apolipoprotein-B-haltigen Lipoproteinen
Heterozygot 1:1000 bis 1:3000, homozygot sehr selten
HFE „high Fe“, TfR2 Transferrinrezeptor 2, HJV Hemojuvelin, HAMP „hepcidin antimicrobial peptide“, SLC40A1 „solute carrier family 40 member 1“, SERPINA1 „serpin family A member 1“, CFTR „cystic fibrosis transmembrane conductance regulator“, PEX1 „peroxisome biogenesis factor 1“, ATP7B „ATPase copper transporting beta“, ADPKD autosomal-dominante polyzystische Nierenerkrankung, PRKCSH „PRKCSH [protein kinase C substrate 80K-H] beta subunit of glucosidase II“, SEC63 „Sec63 homolog, protein translocation regulator“, LAL‑D „lysosomal acid lipase deficiency“, ASMD „acid sphingomyelinase deficiency“, APOB Apolipoprotein B, MTTP „microsomal triglyceride transfer protein“
Systematische Abklärung einer HSM
Zur umfassenden Abklärung von Stoffwechselerkrankungen, die mit HSM einhergehen können, empfiehlt sich ein systematisches Vorgehen.
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Die Lebergröße hängt von Geschlecht und Körpergröße ab. Sonographisch wird aufgrund einer Studie an 2080 Studienteilnehmer*innen eine kraniokaudale Länge von mehr als 16 cm in der Medioklavikularlinie als obere Normgrenze angesehen [3]. Anatomische Varianten, wie das Vorliegen eines Riedel-Lappens, können fälschlicherweise für eine Hepatomegalie gehalten werden. Die Diagnose einer Hepatomegalie wird mittels Ultraschalls und/oder Schnittbildgebung wie Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) gestellt. Auch die Milzgröße korreliert mit Geschlecht und Körpergröße, der Zusammenhang ist jedoch weniger ausgeprägt als bei der Leber. Die obere Normgrenze der Milzgröße (kraniokaudale Länge) anhand einer Kohorte von 1230 Gesunden liegt für Frauen bei 12,3 cm und für Männer bei 14,5 cm, es sollte daher bei einer Milzgröße von weniger als 13 cm nicht von einer Splenomegalie gesprochen werden [4] und in jedem Fall die Milzgröße auch in Relation zur Körpergröße interpretiert werden. In der Schwangerschaft besteht eine physiologische Milzvergrößerung aufgrund der Expansion des Blutvolumens mit annähernd linearer Zunahme des Milzvolumens über die Schwangerschaft [5].
Die initiale Evaluierung einer Hepatomegalie und/oder Splenomegalie besteht aus Anamnese (hinsichtlich zugrunde liegender Risikofaktoren und Erkrankungen), körperlicher Untersuchung (Leberhautzeichen, Schmerzen durch Organomegalie, Fieber, B‑Symptomatik, Aszites, Ödeme), Blutuntersuchung (siehe Infobox) und einer farbkodierten Sonographie von Leber, Milz und splenoportaler Gefäßachse. Prinzipiell sind eine portale Hypertension oder hämato(onko)logische Erkrankungen häufigere Ursachen für eine Splenomegalie (HSM). Je nach Klinik und Befunden sind weitere diagnostische Schritte notwendig, z. B. kann eine hämatologische Evaluierung einschließlich Zelltypisierungen und Knochenmarkaspiration/-punktion notwendig werden (siehe Tab. 2). Bei gleichzeitigem Vorliegen einer Splenomegalie müssen die Differenzialdiagnosen der Splenomegalie in Betracht gezogen werden. Eine Splenomegalie kann durch eine „Arbeitshyperplasie“, eine Infiltration oder eine Stauung erklärt werden (siehe Abb. 1; [6]).
Lysosomen sind jene intrazellulären Organellen, die den Katabolismus von Makromolekülen bewerkstelligen. Je nach Enzym kann der Abbau oder der Transport von Sphingolipiden, Lipiden, Mukolipiden, Glykogen, Mukopolysacchariden und Oligosacchariden gestört sein. Es wurden mehr als 70 Enzymdefekte und somit LSD beschrieben. Gemeinsam ist den Erkrankungen, dass es auf Basis der Mutation durch den resultierenden Enzymdefekt zur Akkumulation des jeweiligen Makromoleküls oder eines (toxischen) Metaboliten kommt. Je nach Bedeutung des betroffenen Stoffwechselschritts in Zellen oder Organen entwickeln sich die klinischen Manifestationen. Da die jeweiligen katabolen Schritte je nach Erkrankung in Zellen des retikulohistiozytären Systems oder in Hepatozyten verstärkt ablaufen, sind typischerweise die Leber und/oder die Milz im Rahmen von LSD betroffen [7].
Der Vererbungsmodus ist zumeist autosomal-rezessiv (Ausnahmen z. B. M. Fabry, X‑chromosomal). Allen LSD ist gemeinsam, dass es sich um seltene Erkrankungen handelt, welche als schwere Formen bereits im Säuglings- oder Kindesalter manifest werden. Leichtere Varianten werden erst im Erwachsenenalter diagnostiziert. LSD sind derzeit in Österreich nicht im Neugeborenenscreening erfasst, in verschiedenen Regionen laufen diesbezüglich jedoch Studien. Die besondere Schwierigkeit der LSD im Erwachsenenalter besteht darin, dass Beschwerden trotz der milderen Krankheitsvarianten ab einem bestimmten Alter trotzdem ausgeprägt und stark einschränkend sind und zu irreversiblen Schäden führen können. Die Diagnose wird aufgrund des mangelnden Bewusstseins für diese Krankheitsentitäten bei damit konfrontierten Ärzt*innen oft spät gestellt. Daraus resultiert regelmäßig ein langer Leidensweg, geprägt von Unklarheit auf Seiten der Patient*innen.
Für klinisch tätige Internist*innen ist es bei HSM im Erwachsenenalter differenzialdiagnostisch notwendig, besonders an folgende 3 im Überblick beschriebene Erkrankungen zu denken:
M. Gaucher,
Mangel an saurer Sphingomyelinase („acid sphingomyelinase deficiency“ [ASMD], früher: M. Niemann-Pick Typ B),
Der M. Gaucher (OMIM® [Online Mendelian Inheritance in Man®] #230800) beruht auf einem Funktionsverlust der β‑Glukozerebrosidase (Glukosylzeramid-β-Glukosidase; Gen: GBA, Chromosom 1q21-1q31), die den Abbau komplexer Glykosphingolipide bewerkstelligt, die in relevanter Menge v. a. in der Membran von Erythrozyten vorkommen. Daraus ergibt sich, dass v. a. Zellen des monozytär-makrophagozytären Systems betroffen sind, die Erythrozyten abbauen. Die primär betroffenen Organe sind Milz, Knochenmark und – in geringerem Umfang – Leber, Lymphknoten und Lunge. Durch den defekten Abbau von Glukozerebrosiden kommt es zu deren Akkumulation in Makrophagen, die als sog. Gaucher-Zellen in den jeweiligen Organen imponieren. Neben der Akkumulation der Speichersubstanz weisen die Makrophagen auch einen aktivierten proinflammatorischen Phänotyp mit vermehrter Zytokinproduktion auf [8].
Man unterscheidet die nichtneuronopathische (Typ 1) sowie die akute (Typ 2) und die chronische neuronopathische Form (Typ 3) des M. Gaucher. In diesem Artikel sind die viszeralen Manifestationen Typ 1 und 3 bedeutungsvoll.
Klinische Manifestationen und natürlicher Verlauf der Erkrankung
Die Folgen der Speicherung in Makrophagen stehen im Vordergrund. Es resultiert eine Splenomegalie, die im Vergleich zur Hepatomegalie dominiert. Die Milz kann grenzwertig vergrößert sein oder auch massiv und bis ins kleine Becken reichen. Durch die Infiltration des Knochenmarks mit Speicherzellen kommt es meist im Bereich der langen Röhrenknochen zu Beschwerden des Knochen- und Gelenkapparats mit dumpfen Knochenschmerzen, osteoporotischen Veränderungen mit pathologischen Frakturen, diaphysalen Auftreibungen (Erlenmeyerkolbendeformität) bis hin zu schmerzhaften Knocheninfarkten, die typischerweise auch mit schwerem Krankheitsgefühl und Fieber einhergehen (Knochenkrise, z. B. Femurkopfnekrose).
Laborbefunde
Aus der Verdrängung des blutbildenden Knochenmarks bzw. der Splenomegalie ergibt sich eine meist milde Anämie (11–12 g/dl) und Thrombozytopenie (typischerweise 60.000–140.000 µl). Weitere typische, aber nicht obligate Laborbefunde umfassen eine Hyperferritinämie (ohne erhöhte Transferrinsättigung), sowie eine Erhöhung von ACE („angiotensin-converting enzyme“) und saurer Phosphatase als unspezifische lysosomale Marker. Der lysosomale Aktivitätsmarker Chitotriosidase ist bei M. Gaucher am stärksten (bis auf das 100- bis 1000Fache der Norm) ausgelenkt [8].
Differenzialdiagnostische Überlegungen
Bei der Symptomenkonstellation von HSM mit milder Anämie und Thrombozytopenie sowie mit oder ohne Hyperferritinämie und skelettale Beschwerden im Erwachsenenalter sollte man an einen M. Gaucher denken. Diese Konstellation könnte irrtümlich für eine fortgeschrittene Lebererkrankung im Sinne einer Zirrhose erklärt werden. In einer Studie aus Israel, wo die Prävalenz von M. Gaucher deutlich höher ist als in Westeuropa, konnte gezeigt werden, dass die transiente Elastographie der Milz bei M. Gaucher etwa doppelt so hohe Werte zeigt wie bei Gesunden, während die Lebersteifigkeit nur gering erhöht ist [9]. Die Messung der Lebersteifigkeit („liver stiffness measurement“, LSM) und des Leberfettgehalts („controlled attenuation parameter“, CAP) mittels transienter Elastographie hat bei M. Gaucher auch einen Stellenwert zur Erkennung von koexistenten metabolischen Risikofaktoren [10]. Ebenso aus Israel stammt der Vorschlag eines GED-C(Gaucher Early Diagnosis Consensus)-Scores, der auf einem Entscheidungsbaummodell beruht und unter anderem die Parameter Anämie (Hämoglobin < 14,0 g/dl), Hyperferritinämie (Ferritin > 300 ng/ml), und Thrombozytopenie (< 150 × 109/l) enthält. Als vierter Parameter hat in dieser Konstellation eine erniedrigte HDL(„high-density lipoprotein“)-Cholesterin(HDL-C)-Konzentration einen hohen diagnostischen Wert. Die Wertigkeit dieses Scores in Kollektiven mit niedrigerer Prävalenz muss noch getestet werden [11]. In der hepatologischen Abklärung sollte somit die Kombination aus Splenomegalie, Thrombozytopenie und Hyperferritinämie bei untypisch niedrigen Leberelastizitätswerten an eine mögliche LSD denken lassen (Abb. 2).
Abb. 2
Knochenmarkbeteiligung bei M. Gaucher bei einer 50-jährigen Patientin und milde Splenomegalie (15,6 cm) bei einem 55-jährigen Patienten: typische Auftreibung der Diaphysen der Femora im Sinne der sog. Erlenmeyerkolbendeformität, die analog zur Entstehung der Hepatosplenomegalie auf der Speicherung von Glukosylzeramid in Makrophagen beruht
Mangel an saurer Sphingomyelinase (ASMD, M. Niemann-Pick Typ B)
Die saure Sphingomyelinase (Gen: SMPD1 [„sphingomyelin phosphodiesterase 1“]) ist für die Spaltung und den Export von Sphingomyelin aus dem Lysosom erforderlich. Es kommt bei deren Störung folglich zur Akkumulation dieser Substanzen, wobei wiederum hauptsächlich Zellen des retikuloendothelialen Systems und die Hepatozyten betroffen sind. Im Vergleich zum M. Gaucher ist jedoch zusätzlich eine stärkere Beteiligung der Lunge und selten auch des Nervensystems möglich [12].
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Die frühkindliche Verlaufsform der Erkrankung manifestiert sich als M. Niemann-Pick Typ A (OMIM® #257200) mit Gedeihstörung, massiver HSM und Neurodegeneration. Relevant für die Erwachsenenmedizin sind die viszerale Verlaufsform des M. Niemann-Pick Typ B (OMIM® #607616), die sich durch einen meist langjährig klinisch langsam progressiven Verlauf auszeichnet [13], und die Mischform M. Niemann-Pick Typ A/B.
Klinische Manifestationen und natürlicher Verlauf der Erkrankung
Trotz der unterschiedlichen zugrunde liegenden Pathophysiologie ist der klinische Phänotyp der ASMD praktisch kaum vom M. Gaucher zu unterscheiden. Die progressive Lipidakkumulation in den Zellen bedingt eine HSM mit dominanter Vergrößerung der Milz, die hämatologischen Manifestationen mit Anämie und Thrombozytopenie sind ähnlich wie beim M. Gaucher. Durch stärkere Beteiligung der pulmonalen Makrophagen ist im Gegensatz zu diesem eine respiratorische Insuffizienz mit Dyspnoe auf Basis einer interstitiellen Lungenerkrankung bei ASMD häufig. Die meisten Patient*innen weisen eine Neigung zur Entwicklung einer prämaturen Atherosklerose auf [14].
Laborbefunde
Neben der milden Anämie und Thrombozytopenie als Manifestation des Hypersplenismus und der verminderten Knochenmarkfunktion weisen Patient*innen eine atherogene Dyslipidämie mit niedrigem HDL‑C auf.
Differenzialdiagnostische Überlegungen
Ähnlich wie beim M. Gaucher sollte bei der Symptomenkonstellation von HSM mit milder Anämie und Thrombozytopenie sowie mit oder ohne Hyperferritinämie und skelettale Beschwerden im Erwachsenenalter auch an eine ASMD gedacht werden, wobei eine pulmonale Beteiligung richtungsweisend sein kann.
Mangel an lysosomaler saurer Lipase (LAL-D, Cholesterinesterspeichererkrankung)
Physiologisch ist die LAL (Gen: LIPA [„lipase A, lysosomal acid type“]) für die Hydrolyse von Cholesterinestern (CE) und Triglyzeriden (TG) nach deren Aufnahme via LDL-C-Partikel über den LDL-Rezeptor verantwortlich. Durch den Ausfall der enzymatischen Aktivität kommt es folglich zu einer lysosomalen Anreicherung von CE und TG in den betroffenen Zellen. Der Hauptort dieses Stoffwechselschritts liegt in Hepatozyten, weshalb die Lebermanifestation im Vordergrund steht. Makrophagen und sämtliche andere Körperzellen (und folglich Organe) sind weniger betroffen.
Klinische Manifestationen und natürlicher Verlauf der Erkrankung
Je nach Zeitpunkt der klinischen Manifestation, basierend auf dem Grad der Reduktion der LAL-Aktivität, unterscheidet man eine schwere infantile Form der LAL‑D bei Neugeborenen oder Säuglingen (früher: Wolman-Krankheit) und die juvenile/adulte Variante (früher: Cholesterinesterspeichererkrankung [CESD]; OMIM® #278000; [15, 16]).
Das führende Symptom ist die ausgeprägte Fettleber mit Hepatomegalie, nur in geringerem Ausmaß erfolgt die lysosomale Speicherung in Makrophagen, was eine moderate Splenomegalie bedingt. Histologisch ist in der Leberbiopsie die panlobuläre mikrovesikuläre Steatose ein wichtiger hinweisender Befund. Eine mikrovesikuläre Steatose sollte immer an eine genetisch-metabolische Ursache und damit auch eine LAL‑D denken lassen, wenn eine medikamentös-toxische Schädigung (z. B. Antiepileptika, Antidepressiva via mitochondriale Toxizität) ausgeschlossen wurde.
Über die Speicherung von CE und TG in den Makrophagen der intestinalen Schleimhaut können Malabsorption und unspezifische gastrointestinale Beschwerden entstehen. Einerseits durch die atherogene Dyslipidämie sowie anderseits durch die direkte Lipidspeicherung in Endothel und Makrophagen der vaskulären Wand entwickelt sich eine prämature Atherosklerose (koronare Herzkrankeit [KHK], zerebrale arterielle Verschlusskrankheit [cAVK]; [15]). Insbesondere bei jungen, schlanken Patient*innen sollte bei Fettleber, Splenomegalie, Thrombopenie und niedrigem HDL‑C an eine LSD gedacht werden.
Laborbefunde
Einen typischen Befund stellt die atherogene Lipidkonstellation dar. Es zeigen sich typischerweise eine Hypercholesterinämie mit hohem LDL- und erniedrigtem HDL‑C sowie eine variable Hypertriglyzeridämie. Diese Laborkonstellation liegt bei fehlenden Hinweisen für eine Insulinresistenz bzw. ein metabolisches Syndrom vor und bleibt auch nach Gewichtsabnahme bestehen. Die Transaminasen sind zumeist, aber nicht obligat, etwa um das 1,5Fache der Norm anhaltend leicht erhöht.
Differenzialdiagnostische Überlegungen
Die häufigste Differenzialdiagnose ist die mit metabolischer Dysfunktion assoziierte Fettlebererkrankung („metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease“, MASLD) im Kontext des metabolischen Syndroms. Auch hier liegt typischerweise die Fettleber in Kombination mit einer Dyslipidämie vor. Bei gering ausgeprägten Komponenten des metabolischen Syndroms, schlanken oder jugendlichen Patient*innen sollte die LAL‑D in Erwägung gezogen werden. Für die LAL‑D spricht die ätiologisch ungeklärte Fettleber in Kombination mit der Dyslipidämie (hohes LDL-C > 160 mg/dl bei Erwachsenen, niedriges HDL‑C, variabel hohe TG; [15]).
Die typischen Differenzialdiagnosen in diesem Kontext sind die familiäre Hypercholesterinämie (heterozygote FH) oder die familiär kombinierte Hyperlipidämie (FCH) oder Dyslipidämie. Bei zusätzlich vorliegender Auslenkung der Transaminasen, insbesondere führender GPT/ALT, sollte an die Möglichkeit der LAL‑D gedacht werden ([15]; Abb. 3).
Abb. 3
Befund eines 26-jährigen beschwerdefreien Patienten mit Hepatosplenomegalie mit Mangel an lysosomaler saurer Lipase („lysosomal acid lipase deficiency“, LAL-D) in der Magnetresonanztomographie (links) sowie in der Leberbiopsie mit dem Lysosomenmarker Cathepsin D (rechts), der die generalisierte lysosomale Speicherung von Cholesterinestern und Triglyzeriden zur Darstellung bringt
Der wichtigste diagnostische Schritt bei LSD im Erwachsenenalter ist, differenzialdiagnostisch daran zu denken. Von klinischer Seite scheint der Verdacht insbesondere dann gegeben, wenn die richtungsweisenden Laborbefunde mit Anämie, Thrombopenie, Hyperferritinämie und/oder auffälligem Lipidstatus vorliegen und diese Befunde nicht im klassischen Kontext einer fortgeschrittenen Lebererkrankung mit gesicherter Ätiologie ausreichend erklärt sind. Tab. 4 stellt die häufigsten Laborauslenkungen und Befunde aus den Zulassungsstudien der Medikamente für die 3 relevantesten LSD im Erwachsenenalter einander gegenüber [17].
Tab. 4
Zusammenfassung von Laborauslenkungen und Befunden bei den 3 wichtigsten lysosomalen Speichererkrankungen („lysosomal storage diseases“, LSD)
Unspezifische laborchemische Marker der lysosomalen Aktivierung stellen ACE, saure Phosphatase und die Chitotriosidase dar. Die Chitotriosidase ist jedoch nur in wenigen Speziallabors verfügbar und wird bei 5 % der Bevölkerung nicht exprimiert.
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Die Diagnosesicherung erfolgt über eine Bestimmung der jeweiligen Enzymaktivität in Leukozyten oder Fibroblasten (Hautbiopsie). Bei M. Gaucher ist auch der Metabolit Lyso-GL‑1 (Glykosylzeramid) als Biomarker für Diagnose und Therapieverlauf geeignet. Die molekulargenetische Analyse bestätigt die Diagnose.
Die bei Weitem einfachste Möglichkeit zum Screening ist die Bestimmung der Enzymaktivität mittels Trockenbluttest. Das allgemeine Prinzip der Trockenbluttests beruht darauf, dass in spezialisierten Labors die Enzymaktivität durch Metabolisierung eines Substrats analysiert wird. In Tab. 5 sind die Enzymdefekte, die Diagnostik und die Therapie zusammengefasst.
Tab. 5
Enzymdefekte, Diagnostik und Therapie der 3 wichtigsten lysosomalen Speichererkrankungen
Erkrankung
Morbus Gaucher Typ 1
ASMD Typ A/B & B
LAL‑D
Enzymdefekt
β‑Glukozerebrosidase
Saure Sphingomyelinase
Lysosomale saure Lipase
Spezifische Diagnostik
Enzymaktivität DBS/isolierte Leukozyten, Mutationsnachweis GBA
Eine praktisch bedeutsame Weiterentwicklung für die Diagnose der LSD stellt der sog. Multitest dar, der bei Vorliegen einer ungeklärten HSM angefordert wird. Der Trockenblutmultitest wird in Österreich kostenlos über das Labor Archimed in Wien angeboten.
Praxisrelevanz
Aufliegen des Multitests in der jeweiligen Ambulanz, Anforderung kostenlos über die Service-Hotline: 0800 006198;
korrektes und ausreichendes Befüllen der Trockenblutkarte mit Blut (kapillär, EDTA[„ethylenediaminetetraacetic acid“]-Blut);
Dokumentation der Kartennummer zur Befundabfrage über webportal.archimedlife.com;
Trocknen (zumindest 2 h, besser 4 h) bei Raumtemperatur vor Versand.
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Bei verminderter Enzymaktivität ist eine Diagnosesicherung mittels Mutationsnachweis durch Sequenzierung des jeweiligen Gens indiziert. Die Sinnhaftigkeit des Multitests (im Gegensatz zu Einzelanforderungen) zeigt sich dadurch, dass 25 % der Kinder, bei denen ein M. Gaucher suszipiert wurde, eine ASMD hatten [18]. Im Rahmen dieses Vorgehens konnten so bei knapp 32.000 Untersuchungen auf suspizierte LSD aus 61 Ländern 1411 Patient*innen mit M. Gaucher und 550 Fälle mit ASMD diagnostiziert werden. Diese Daten unterstützen die Fortsetzung des Multitest als diagnostisches Vorgehen der Wahl auch in Österreich und in der DACH(Deutschland-Österreich-Schweiz)-Region zur Abklärung von HSM und Verdacht auf LSD. In den Jahren von 2021 bis 2024 nahm die Zahl der Multitests in der DACH-Region um fast das Dreifache zu, während die Einzeltests auf etwa die Hälfte abnahmen. In diesen 4 Jahren wurde durchschnittlich bei 1,6 % der durchgeführten Tests eine LSD diagnostiziert. Analog zu den internationalen Zahlen zeigt sich hier, dass etwa 45 bis 90 Multitests durchgeführt werden müssen, um 1 Erkrankung zu detektieren (Abb. 4).
Abb. 4
Anzahl der durchgeführten Untersuchungen, der biochemisch auffälligen Befunde und der detektierten Mutationen im Labor ARCHIMEDlife zwischen 2021 und 2024 in der DACH(Deutschland-Österreich-Schweiz)-Region
Entsprechend der Pathophysiologie der LSD, sind als Behandlungsprinzipien Enzymersatztherapien („enzyme replacement therapy“, ERT), Substratreduktionstherapien (SRT) sowie Enzymverstärkungstherapien („enzyme enhancement therapy“ [EET], pharmakologische Chaperontherapie) verfügbar [19].
Die ERT beruht darauf, dass in regelmäßigen Abständen das defekte Enzym im Sinne eines biotechnologisch hergestellten Enzyms substituiert wird. Je nach Kohlenhydratseitenkette des Enzyms kann diese vorzugsweise in Makrophagen (Mannose) oder Hepatozyten (Mannose-6-Phosphat) über die entsprechenden Rezeptoren aufgenommen werden. Das Enzym wird so direkt in die Lysosomen der Zielzelle geschleust und kann dort die Funktion des defekten Enzyms ersetzen. Es handelt sich hier um die erste – und am besten etablierte – Möglichkeit zur Behandlung von LSD, die für alle 3 hier genannten Erkrankungen zur Verfügung steht. Typischerweise erfolgt die Verabreichung alle 2 Wochen intravenös.
Dem Prinzip der SRT liegt die Hemmung der Biosynthese des schädlichen oder nicht mehr metabolisierten Metaboliten zugrunde. Für die Behandlung eines M. Gaucher ist eine orale Therapie verfügbar. Das akkumulierte Glukozerebrosid wird aus Glukose und Zeramid durch die Glukozerebrosidsynthase erzeugt und durch das (bei M. Gaucher defekte) Enzym β‑Glukozerebrosidase abgebaut. Durch eine pharmakologische Hemmung der Glukozerebrosidsynthase wird die Produktion von Glukozerebrosid vermindert, und das akkumulierte Substrat kann durch die Restaktivität der Glukozerebrosidase abgebaut werden [20].
Die EET wird aktuell z. B. bei M. Fabry eingesetzt, wo durch sog. Chaperone die Tertiärstruktur des mutierten Enzyms stabilisiert und dadurch die Aktivität erhöht wird. Die so erlangte Enzymaktivität reicht häufig aus, um eine Krankheitsprogression zu vermindern oder sogar eine Besserung zu erzielen. Der Vorteil liegt auch hier in der oralen Verfügbarkeit (Abb. 5).
Abb. 5
Zusammenfassung möglicher therapeutischer Prinzipien zur Behandlung von lysosomalen Erkrankungen am Beispiel M. Gaucher: Eine Enzymverstärkungstherapie („enzyme enhancement therapy“, EET) ist aktuell für den M. Gaucher in Entwicklung und derzeit nur bei M. Fabry etabliert (SRT „substrate reduction therapy“, ERT „enzyme replacement therapy“)
Die ERT wird als kausales Therapieprinzip seit den 1990er-Jahren höchst erfolgreich bei M. Gaucher eingesetzt. Binnen weniger Monate nimmt die Größe von Milz und Leber deutlich ab, und das Blutbild normalisiert sich weitestgehend. Die gefürchteten Knochenkomplikationen treten nach Beginn einer ERT praktisch nicht mehr auf, und die Allgemeinsymptome verschwinden prompt. Auch Real-life-Langzeitdaten bestätigen den Therapieerfolg [21].
Ähnlich erfolgreich ist die Therapie bei der ASMD und der LAL-D: Bei Letzterer normalisieren sich die Transaminasen in vielen Fällen bereits innerhalb von 6 Monaten, ebenso nimmt die Lebergröße rasch ab, und die Dyslipidämie verschwindet. Bei ASMD verbessert sich darüber hinaus auch die eingeschränkte Lungenfunktion signifikant.
Die für den M. Gaucher Typ 1 oral verfügbare SRT mit Eliglustat ist ähnlich erfolgreich wie die ERT. Reduktionen der Milz- und der Lebergröße sowie die Verbesserung der hämatologischen Parameter sind bei therapienaiven Patient*innen bereits nach 9 Monaten hoch signifikant. Die Stabilität der wichtigsten krankheitsassoziierten Veränderungen bei Umstellung von ERT auf die SRT mit Eliglustat weist auf die vergleichbare Wirksamkeit der beiden Therapieformen hin.
Die enormen therapeutischen Erfolge der hepatischen LSD unterstreichen die hohe Bedeutung ihrer rechtzeitigen Diagnose.
Einhaltung ethischer Richtlinien
Interessenkonflikt
V. Stadlbauer-Köllner, C. Datz, P. Fickert, M. Gschwantler, S. Hametner-Schreil, H. Hofer, D. Kasper, A. Maieron, M. Peck-Radosavljevic, T. Reiberger, A.F. Stättermayer, T. Stulnig, H. Zoller und E.S. Aigner geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Für diesen Beitrag wurden von den Autor/-innen keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.
Open Access Dieser Artikel wird unter der Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz veröffentlicht, welche die Nutzung, Vervielfältigung, Bearbeitung, Verbreitung und Wiedergabe in jeglichem Medium und Format erlaubt, sofern Sie den/die ursprünglichen Autor(en) und die Quelle ordnungsgemäß nennen, einen Link zur Creative Commons Lizenz beifügen und angeben, ob Änderungen vorgenommen wurden. Die in diesem Artikel enthaltenen Bilder und sonstiges Drittmaterial unterliegen ebenfalls der genannten Creative Commons Lizenz, sofern sich aus der Abbildungslegende nichts anderes ergibt. Sofern das betreffende Material nicht unter der genannten Creative Commons Lizenz steht und die betreffende Handlung nicht nach gesetzlichen Vorschriften erlaubt ist, ist für die oben aufgeführten Weiterverwendungen des Materials die Einwilligung des jeweiligen Rechteinhabers einzuholen. Weitere Details zur Lizenz entnehmen Sie bitte der Lizenzinformation auf http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/deed.de.
Hinweis des Verlags
Der Verlag bleibt in Hinblick auf geografische Zuordnungen und Gebietsbezeichnungen in veröffentlichten Karten und Institutsadressen neutral.
Update 2025 zur Abklärung der Hepatosplenomegalie bei Erwachsenen unter besonderer Berücksichtigung von lysosomalen Speichererkrankungen
Verfasst von
Vanessa Stadlbauer-Köllner
Christian Datz
Peter Fickert
Michael Gschwantler
Stephanie Hametner-Schreil
Harald Hofer
David Kasper
Andreas Maieron
Markus Peck-Radosavljevic
Thomas Reiberger
Albert Friedrich Stättermayer
Thomas Stulnig
Heinz Zoller
Elmar Stephan Aigner
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