Stellenwert der JAK-Inhibitoren („small is beautiful“)

Zytokine und Interferone (IFN) spielen sowohl bei der Entstehung als auch bei der Chronifizierung von systemisch-entzündlichen Erkrankungen eine entscheidende Rolle. Das Erkennen der Bedeutung dieser proinflammatorischen Mediatoren in chronisch-entzündlichen Erkrankungen, vor allem bei der rheumatoiden Arthritis (RA), führte zur Entwicklung der Biologika (bDMARD, Abkürzung für „biological disease-modifying antirheumatic drugs“). Das revolutionäre Konzept der bDMARD-Therapien beruht darauf, dass die Blockade eines Schlüsselzytokins (z. B. TNF durch Infliximab) zu einem Zusammenbruch der gesamten proinflammatorischen Zytokinkaskade führen kann. Aufgrund der Komplexität der proinflammatorischen Zytokinkaskaden mit unzähligen Protagonisten ist die Blockade eines einzigen Zytokins aber nicht immer ausreichend und erfolgsversprechend. Daher, basierend auf der Entdeckung, dass die meisten proinflammatorische Zytokine und IFN bei der intrazellulären Signaltransduktion auf gerademal 4 sog. Januskinasen (JAKs) angewiesen sind, entstand die Idee, spezifische Inhibitoren gegen genau diese Kinasen zu entwickeln. Hintergedanke war natürlich, dass man mit nur einem Inhibitor, im Unterschied zu den bDMARDs, Signaltransduktionswege mehrerer pathogener Zytokine und IFN ausschalten kann. JAKs sind Enzyme, welche an den intrazellulären Teil von Zytokin- und IFN-Rezeptoren gebunden sind. Es gibt 4 verschiedene JAKs: JAK1, JAK2, JAK3 und TYK2. Aufgrund ihrer Struktur mit einer doppelten Kinasedomäne, von der die N‑terminale Domäne aber inaktiv ist (sog. Pseudokinasedomäne), wurden sie nach dem doppelgesichtigen römischen Gott Janus, dem Namensgeber des Monats Januars, Hüter von Ein- und Ausgängen, der Türen und der Tore, benannt. Ein überaus gut gewählter Name für Kinasen, die entscheidend an der Signaltransduktion von extrazellulär über die Zellmembran („Schwelle“) ins Innere der Zelle beteiligt sind. Die Weiterleitung des Rezeptoraktivierungssignals erfolgt von Seiten der JAKs immer paarweise. So aktiviert IL‑6 nach Andocken an den IL-6-Rezeptor JAK1 und JAK2, IL‑2 wiederum JAK1 und JAK3, während IL-12 und IL-23 auf JAK2 und TYK2 angewiesen sind. Wichtig für die Funktion von JAKs ist ihre Fähigkeit zur Auto- und Transphosphorylierung (Abb. 1). Im Rahmen der Transphosphorylierung werden Phosphatgruppen innerhalb eines JAKs oder auf andere JAKs übertragen. Aktivierte JAKs phosphorylieren/aktivieren dann STATs (Abkürzung für das englische „signal transducer and activator of transcription“). Ähnlich wie bei den JAKs werden verschiedene STATs unterschieden, wobei ein Zytokin oder IFN verschiedene STATs aktivieren kann. Es sind 7 verschiedene STATs bekannt (STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5A, STAT5B und STAT6). Nach Aktivierung durch JAKs bilden STATs Homo- oder Heterodimere. IL‑6 führt zur Bildung von STAT3 Homodimere, IFN-α zu STAT1/STAT2-Heterodimere, während nach Stimulierung mit IFN‑γ STAT1-Homodimere gebildet werden. Wie der Name schon ausdrückt, handelt es sich bei STATs um Transkriptionsfaktoren, welche, einmal aktiviert, in den Zellkern wandern, dort an spezifische DNA-Abschnitte binden und die Expression von Zielgenen regulieren (Abb. 1). Aus den genannten Gründen kann nun durch gezielte Blockade eines einzelnen JAKs die Signaltransduktion mehrerer proinflammatorischer Mediatoren zur gleichen Zeit unterbunden werden. Inhibiert man z. B. JAK3, so kommt es zu einer Blockade der Signaltransduktion aller Zytokine, die auf die gemeinsame γ‑Kette, eine Zytokinrezeptor-Untereinheit, angewiesen sind. Hierzu zählen IL‑2, IL‑4, IL‑9, IL-15 und IL-21. Eine JAK1-Blockade führt zu einer Abschwächung der Signaltransduktion von z. B. IL‑6, IFN-α und IFN‑γ. Manche Nebenwirkungen von JAK-Inhibitoren lassen sich dadurch erklären, dass JAKs, insbesondere JAK2, auch für die Signaltransduktion von GM-CSF, Erythropoietin und Thrombopoetin notwendig sind. Andrerseits sind JAK2-Inhibitoren wie Ruxolitinib gerade bei hämatologischen Erkrankungen mit einer Gain-of-function-Mutation in JAK2 sehr wirksam. Die Bedeutung des JAK-STAT-Signaltransduktionsweg für entzündliche Erkrankungen zeigt sich unter anderem im Phänotyp von Knockoutmäusen wie auch in der Assoziation von Mutationen und Polymorphismen in JAKs und STATs mit Autoimmunerkrankungen. Krankheitsassoziierte Polymorphismen von JAK2 wurden beim systemischem Lupus erythematodes (SLE), STAT4-Varianten bei der RA gefunden. Kinder mit angeborenen JAK3-Mutationen leiden an schweren Immundefekten. Der Zusammenhang zwischen JAK3-Mutationen und Immundefekten führte eben zur der Idee, dass eine JAK-Hemmung bei Erkrankungen mit erhöhter JAK-Aktivität zu einer dosierbaren Immunsuppression führen müsse. Tatsächlich wurde Tofacitinib ursprünglich als selektiver JAK3-Inhibitor entwickelt. Infolge stellte sich aber heraus, dass Tofacitinib neben JAK3 gleichsam JAK1 und teilweise auch JAK2 hemmt. Später wurden weitere JAK-Inhibitoren mit unterschiedlicher JAK-Selektivität entwickelt, wie z. B. Baricitinib, welches hohe Selektivität für JAK1 und JAK2 aufweist. Mit der Intention etwas nebenwirkungsärmere Medikamente zu entwickeln, wurde dann eine Verbesserung der Selektivität angestrebt. Die 2 JAK1-selektiven Moleküle, Upadacitinib und Filgotinib, sind Produkte dieser Entwicklung.