„Burn-out“ eines hormonaktiven, gemischten Keimzelltumors bei einem 4-jährigen Mädchen mit Cowden-Syndrom

Das Cowden-Syndrom (CS) ist ein Tumorprädispositionssyndrom, das unter dem Sammelbegriff PTEN-Hamartom-Tumor-Syndrom (PHTS) zusammengefasst wird. Das PHTS umfasst mehrere heterogene Syndrome, die durch autosomal-dominante heterozygote Mutationen des Tumorsuppressorgens PTEN (OMIM *601728) auf Chromosom 10q23.3 verursacht werden [1, 2]. Das PTEN-Gen kodiert eine dualspezifische Phosphatase, die den PI3K/AKT-Signalweg durch Unterbrechung der Dephosphorylierung hemmen kann [3]. AKT wirkt als Protoonkogen. Letztendlich führt die erhöhte Phosphorylierung verschiedener Zellproteine durch den Verlust der PTEN-Aktivität zur Bildung von tumorösen Strukturen, insbesondere aufgrund der übermäßigen Aktivierung des PI3K/AKT-Signalwegs [3].

Die Diagnose von CS wird aufgrund der variablen Ausprägung manchmal verzögert. Klinische Kennzeichen sind das Vorliegen einer Makrozephalie und typischer mukokutaner Symptome wie Trichilemmom, palmoplantare Keratose, Gingivahyperplasie sowie Lipome. Während des gesamten Lebens besteht ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung gutartiger und bösartiger Erkrankungen, insbesondere der Brust, der Schilddrüse, der Niere, des Endometriums und des Kolons [2]. Die Daten zur Genotyp-Phänotyp-Expression sind begrenzt und basieren hauptsächlich auf Fallberichten.

Die Entwicklung von Ovarialtumoren im Kindesalter in Zusammenhang mit CS wurde bisher nur in zwei Fallberichten beschrieben. Smpokou et al. berichteten über ein 16-jähriges Mädchen mit einem Granulosazelltumor [1] und Cho et al. über ein 7‑jähriges Mädchen mit bilateralem Dysgerminom [4].

Wir berichten über ein junges Mädchen mit CS mit einem initial hormonell aktiven Tumor des Eierstocks assoziiert mit klinischen Symptomen einer Virilisierung, der im Laufe der Zeit allmählich seine hormonelle Aktivität verlor und sich histologisch als gemischter Keimzelltumor des Eierstocks mit Dysgerminom- und reifen Teratomanteilen darstellte. Wir vermuten, dass ein ursprünglich vorhandenes Gonadoblastom ausgebrannt und vom Dysgerminom überwuchert wurde.

Ein 4,3-jähriges Mädchen stellte sich mit vorzeitiger Pubarche (P 2), Thelarche (B 2) und vermehrter Körperbehaarung in einem peripheren Krankenhaus vor. Zusätzlich wurde bei der klinischen Untersuchung eine diskrete Klitorishypertrophie festgestellt. Die Wachstumsgeschwindigkeit und das Knochenalter (+1,75 Jahre) waren deutlich beschleunigt. Laboruntersuchungen ergaben deutlich erhöhte Serumwerte für Testosteron (1,58 ng/ml), Androstendion (1,24 ng/ml) und 17-β-Östradiol (18 pg/ml) (Abb. 1). Die FSH- und LH-Spiegel waren unterdrückt (LH < 0,3 mIU/ml, FSH < 0,3 mIU/ml). Daher sprachen die Befunde für eine periphere Hormonproduktion. Die MRT-Untersuchung der Nebennieren war unauffällig. 17-OHP und DHEAS lagen ebenso wie das Harnsteroidprofil im Normbereich, sodass eine spät auftretende kongenitale adrenale Hyperplasie (AGS) oder ein anderweitiger Androgenüberschuss der Nebennieren ausgeschlossen werden konnten. Eine Ultraschalluntersuchung des Beckens zeigte eine Vergrößerung des linken Eierstocks auf 35 × 25 mm. Die Größe des rechten Eierstocks war altersentsprechend. Follow-up-Untersuchungen wurden aufgrund von Einschränkungen durch die COVID-19-Pandemie verzögert. Mit 4,9 Jahren war das Skelettalter weiter vorangeschritten (+2 Jahre). Die erneute Untersuchung der Sexualhormone ergab einen Rückgang von Testosteron (0,63 ng/ml), Androstendion (0,35 ng/ml) und 17-β-Östradiol (15 pg/ml), begleitet von einem Anstieg der Gonadotropine (LH 0,6 mIU/ml, FSH 5,8 mIU/ml). Das Harnsteroidprofil war wiederum normal. Daraufhin wurde Kontakt mit unserer Klinik für ein Konsil aufgenommen, wo wir nach Durchsicht aller vorliegenden Befunde noch eine ergänzende Becken-MRT empfahlen. Bei dieser Untersuchung stellte sich die davor im Ultraschall beschriebene Vergrößerung des linken Eierstocks als Tumorformation im Bereich der linken Adnexe dar. Die Raumforderung zeigte sich im Vergleich zur Voruntersuchung größenprogredient mit einer Ausdehnung von 43 × 40 × 32 mm und zystischen sowie soliden Anteilen. Die Kontrast-MRT des gesamten Abdomens und eine CT des Thorax zeigten keine Metastasen.

Bild vergrößern

Die Patientin wurde zur weiteren Behandlung an das St. Anna Kinderspital Wien überwiesen. Bei der klinischen Untersuchung wurden neben den klinisch diskreten Virilisierungs‑/Pubertätszeichen auch ein Lipom (Größe 1,8 × 0,4 cm) in der linken Leistenregion und Keratosis pilaris an beiden Oberschenkeln, Oberarmen und im Gesicht sowie eine angeborene Makrozephalie (Kopfumfang > 99. Perzentile seit jeher) festgestellt. Daher wurde das Vorliegen eines Cowden-Syndroms vermutet und eine genetische Analyse eingeleitet.

Bei der letzten präoperativen Überprüfung der Hormonspiegel lagen Testosteron und Androstendion sowie Östrogen im normalen präpubertären Bereich (Abb. 1). LH betrug 0,6 mIU/ml, FSH 3,4 mIU/ml und zeigte nach Gonadorelin-Gabe ein typisches präpubertäres Muster. Die Tumormarker AFP, CEA und β‑HCG sowie Inhibin B waren normal. Schließlich wurde im Alter von 5,1 Jahren die Operation durchgeführt. Der Tumor konnte vollständig mit intakter Kapsel entfernt werden. Histologisch wurde ein gemischter Keimzelltumor mit Dysgerminom- und reifen Teratomanteilen sowie hämorrhagischen Zystenbildungen und Strukturen gefunden, die auf das zusätzliche Vorhandensein einer Hämangiom-Komponente hindeuteten (Abb. 2). In der Karyotypisierung des Tumorgewebes wurde Y‑Chromosomenmaterial ausgeschlossen und das Vorliegen eines weiblichen Chromosomensatzes bestätigt. Eine Biopsie des rechten Eierstocks zeigte ein unauffälliges Ergebnis. Postoperativ war in der MRT-Untersuchung kein Hinweis auf einen Resttumor nachzuweisen, und die Hormonwerte im Blut blieben im präpubertären Bereich. Aufgrund des FIGO-Stadiums IA des Tumors und der vollständigen Resektion war keine weitere Therapie erforderlich, und es wurde eine abwartende Strategie empfohlen.

Bild vergrößern

Die genetische Analyse ergab eine PTEN-Missense-Mutation (NM_000314.8:c.406T>C heterozygot; p.Cys136Arg). Diese Mutation wurde bereits mehrfach im Zusammenhang mit Cowden-Syndrom beschrieben [5]. Die gleiche PTEN-Missense-Mutation konnte bei der Mutter des Kindes nachgewiesen werden, die ebenfalls einen makrozephalen Kopfumfang und Lipome sowie Schilddrüsenknoten aufwies.

Die von uns beschriebene 4‑jährige Patientin zeigte Zeichen einer Pubertas praecox mit vorwiegend erhöhten Androgenwerten bei gemischtem Keimzelltumor des linken Eierstocks, der aus Dysgerminom- und reifen Teratomkomponenten bestand. Im Laufe der protrahierten Beobachtungszeit, die in die Zeit diverser Einschränkungen während der COVID-Pandemie fiel, war die hormonelle Aktivität des Tumors spontan rückläufig, die Hormonspiegel zeigten nach 9 Monaten wieder unauffällige, kindliche Werte.

Der Tumor bestand aus reifen Teratom- und Dysgerminom-Anteilen. Bislang wurden nur vereinzelt Fälle von androgenproduzierenden reifen Teratomen bei Jugendlichen berichtet wie etwa von Force et al. [6], die eine 17-jährige Patientin mit einem beidseitigen, Testosteron-sezernierenden reifen zystischen Teratom beschrieben. Des Weiteren berichteten Hoffman et al. [7] über eine 12-jährige Patientin mit einem Testosteron-produzierenden reifen Ovarialteratom. Im Gegensatz zu Teratomen werden Dysgerminome als grundsätzlich nicht hormonsezernierende Tumoren beschrieben [8]. Dennoch wurden einige Fälle mit endokrinen Manifestationen wie vorzeitiger Pubertät oder Hirsutismus publiziert: Song et al. [9] beschrieben den Fall eines 6‑jährigen Mädchens mit erhöhtem Östradiolspiegel, und Kamal et al. 2015 [10] sowie Nagase et al. 2021 [11] veröffentlichten jeweils einen Fall eines 7‑jährigen Mädchens mit Pubertas praecox aufgrund eines ovariellen Dysgerminoms.

Aufgrund der beschriebenen Seltenheit bzw. Unwahrscheinlichkeit von Hormonaktivität der histologisch nachgewiesenen Tumorkomponenten und des Sistierens der Hormonproduktion im Verlauf der Zeit haben wir die Möglichkeit eines ursprünglich zugrundeliegenden hormonaktiven Gonadoblastoms erwogen, da auch ein Fallbericht existiert, in dem ein Gonadoblastom mit vermutlich selbstlimitierender Sekretion von Steroidhormonen bei einer 28-jährigen Frau beschrieben wurde [12].

Gonadoblastome sind Keimzelltumoren mit Stromazellderivaten des Keimstrangs und häufig endokrin aktiv. Im vorliegenden Fall wies das Tumorgewebe zwar keine erkennbaren Derivate des Keimstrangstromas auf, allerdings kann die Pathohistologie von Gonadoblastomen durch degenerative Anteile oder eine Überwucherung durch andere Gewebe erheblich verändert erscheinen [13]. Insgesamt ist ein Dysgerminom als maligne Entartungsvariante eines Gonadoblastoms zu sehen [14]. Daher könnten insofern die ausgedehnten Hyalinisierungen und Nekrosebereiche sowie die Histologie eines Dysgerminoms im Tumorgewebe in diesem Sinn interpretiert werden.

Wir vermuten daher, dass ursprünglich ein Keimzelltumor mit Keimstrangstromaanteilen vorlag, der Steroidhormone sezernierte, im Verlauf jedoch einerseits durch Hyalinisierung strukturell verändert und andererseits durch ein Dysgerminom überwuchert wurde. Diese Hypothese würde sowohl die Prädominanz der Androgensekretion als auch das spätere Sistieren der Hormonproduktion erklären.

Dagegen spräche die Beobachtung, dass Gonadoblastome überwiegend in dysgenetischen Gonaden auftreten, die beispielsweise durch Gonosomenanomalien oder -mosaike verursacht sein können [8], und dass unsere Patientin einen unauffälligen 46,XX-Karyotyp, der auch im Tumorgewebe bestätigt wurde, hatte. Andererseits sind auch seltene Fälle von Gonadoblastom ohne chromosomale Aberrationenen beschrieben [14], und es muss bedacht werden, dass in unserem Fall die genetisch bedingte Tumorprädisposition auch das Auftreten von sehr seltenen bzw. ungewöhnlichen Tumoren begünstigt haben könnte.

CS ist mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung einer Reihe von gut- und bösartigen Tumoren verbunden. Laut Yehina et al. [2] beträgt das Lebenszeitrisiko für Brustkrebs, Schilddrüsenkrebs, Nierenzellkarzinom, Endometriumkarzinom und kolorektale Karzinome 85, 35, 34, 28 bzw. 9 %. Tumore, die durch eine Mutation des PTEN-Gens verursacht werden, betreffen hauptsächlich Erwachsene, die Entwicklung von Tumoren kann aber bereits bei Kindern und Jugendlichen vorkommen, insbesondere Schilddrüsenkarzinome. Beispielweise wurden in einer klinischen Studie aus Boston 34 Kinder und Jugendliche mit PHTS unter 21 Jahren untersucht, von denen 50 % Schilddrüsenknoten aufwiesen und bei 12 % ein Schilddrüsenkarzinom diagnostiziert wurde, wobei das jüngste Kind 7 Jahre alt war [1]. Weiters sind auch vaskuläre Malformationen und andere Hamartome inklusive ZNS-Manifestationen bereits im pädiatrischen Alter möglich, ebenso sollte bei suspekten gastrointestinalen Beschwerden an die Möglichkeit einer früh auftretenden Polyposis gedacht werden.

Insofern sind bei allen Patienten mit CS regelmäßige Screenings bzw. symptomabhängig weiterführende Untersuchungen angezeigt. Sowohl für den pädiatrischen als auch den Erwachsenenbereich hat die American Association for Cancer Research rezent Surveillance-Empfehlungen publiziert und empfiehlt, ab dem Alter von 12 Jahren regelmäßige Ultraschalluntersuchungen der Schilddrüse durchzuführen, da das Risiko für ein Schilddrüsenkarzinom (erst) ab diesem Alter signifikant gegenüber der Allgemeinbevölkerung ansteigt [15]. Eine jährliche Hautuntersuchung, einschließlich der Untersuchung auf Hautmelanome, wird für alle Patienten ab 18 Jahren empfohlen. Frauen ab dem 18. Lebensjahr wird eine monatliche Selbstuntersuchung der Brust, ab dem 30. bis 35. Lebensjahr eine Brustkrebsvorsorgeuntersuchung mittels Mammographie oder MRT empfohlen. Alle Patienten sollten ab dem Alter von 35 Jahren regelmäßig Koloskopien durchführen lassen, wobei das Intervall vom Ausmaß der Polyposis und der Familienanamnese abhängt und bei Beschwerden jederzeit früher erfolgen soll. Eine Bildgebung der Nieren wird jährlich ab dem 40. Lebensjahr empfohlen. In Bezug auf das erhöhte Risiko für die Entwicklung eines Endometriumkarzinoms wird eine rasche Abklärung mittels Sonographie und Biopsie bei Beschwerden empfohlen. Darüber hinaus sollten Patienten mit einer bestimmten Tumorentität in der Familienanamnese speziell darauf untersucht werden und bei jungem Erkrankungsalter von Familienmitgliedern die Screening-Untersuchungen entsprechend früher erfolgen [2, 15].