Mit Unklarheit ist zu rechnen

Morbus Fabry zählt zu den seltenen Erkrankungen und wird daher oft übersehen. Dabei ist eine frühzeitige Diagnose essenziell für eine normale Lebenserwartung. Schmerzmediziner sollten wachsam sein bei Patienten mit neuropathischen oder chronischen Schmerzen ohne klare Ursache.

Morbus Fabry ist eine X-chromosomal vererbte Stoffwechselstörung, die der Gruppe der lysosomalen Speicherkrankheiten zuzuordnen ist. Auslöser ist ein Mangel des lysosomalen Enzyms α-Galaktosidase A (GLA), der durch eine Mutation des GLA-Gens auf dem X-Chromosom erklärt wird. Bisher wurden weltweit mehr als 900 Mutationen im GLA-Gen beschrieben, wobei eine einzige Punktmutation bereits ausreichen kann, um den M. Fabry auszuprägen. Die Hydrolase GLA baut in den Lysosomen der Körperzellen das Stoffwechselprodukt Globotriaosylceramid (Gb3) zu Lactosylceramid ab. Bei reduzierter Enzymaktivität aufgrund der GLA-Mutation sammelt sich Gb 3 in den Lysosomen von Zellen verschiedener Gewebe an und beeinträchtigt deren Funktion.

Die Akkumulation von Gb 3 betrifft unter anderem vaskuläre Endothelzellen, verschiedene renale Zelltypen (Epithelzellen, Podozyten), die Muskelzellen des Herzens und Neurone. Über die Zellschädigung kommt es zu Organschäden mit entsprechender Syndromausbildung. Zu den Sekundäreffekten zählen entzündungsfördernde oxidative Prozesse, Blutbildveränderungen sowie veränderte Signalwege der Apoptose und Nekrose.

Zudem ist Globotriaosylsphingosin (Lyso-Gb 3) bei Patienten mit M. Fabry im Serum oft erhöht, sein Serum-Level korreliert bei unbehandelten Patienten mit dem Schweregrad der Erkrankung. Dieser Biomarker kann deshalb als Diagnostikum des M. Fabry eingesetzt werden.

Männliche Patienten mit einer GLA-Genmutation auf ihrem einzigen X-Chromosom sind hemizygot und erkranken immer an M. Fabry. Sie vererben das defekte Gen an all ihre Töchter, jedoch nicht an ihre Söhne. Frauen mit einer oder mehreren GLA-Genmutationen auf einem ihrer beiden X-Chromosomen sind heterozygot und vererben das defekte X-Chromosom mit einer Wahrscheinlichkeit von jeweils 50 Prozent an ihre Töchter und Söhne ( Abb. 1 ).

Da in Zellen des weiblichen Embryos jeweils zufällig ein X-Chromosom inaktiviert wird (Lyonisierung), können Frauen entweder genauso schwer wie Männer erkranken oder aber überhaupt keine Symptome aufweisen. Ob weibliche Patienten klinische Symptome entwickeln oder nicht, hängt von weiteren, zum Teil unbekannten Faktoren ab.

Daher ist der Krankheitsverlauf bei Frauen in der Regel variabler als bei Männern.

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Epidemiologie

Die Prävalenz für M. Fabry beträgt 1:40.000 bei Männern und 1:20.000 bei Frauen, damit zählt er zu den seltenen Erkrankungen. Allerdings weisen neue Ergebnisse aus Neugeborenen-Screenings darauf hin, dass deutlich mehr Menschen von dieser lysosomalen Speicherkrankheit betroffen sein könnten als bisher angenommen, nämlich 1:3.000 bis 1:13.000. Betrachtet man Risikogruppen, ergibt sich eine deutlich höhere Inzidenz, beispielsweise 5,5 bis 1,2 Prozent bei jungen Schlaganfallpatienten (Prävalenz 1:85–1:20).

Allgemeines Krankheitsbild

Die Symptome der Erkrankung können mit neurologischer, renaler, kardialer, dermatologischer und/oder gastrointestinaler Klinik auftreten. Die klassische Verlaufsform beginnt mit Akroparästhesie und Schmerzen, Angiokeratomen und Dyshidrose bereits im Kindesalter oder in der Adoleszenz. Erst im späteren Verlauf kommen Komplikationen an Niere, Herz und Zentralnervensystem hinzu. Es handelt sich somit um eine heterogene Symptomatologie mit sowohl spät manifestierenden Formen wie auch mono- und oligosymptomatischen Varianten.

Besonders häufig treten neurologische Symptome auf, sowohl peripher als auch im zentralen Nervensystem. Sie werden bei circa 75 Prozent der männlichen und 60 Prozent der weiblichen Betroffenen manifest. Zusätzlich finden sich autonome Funktionsstörungen, Kopfschmerzen, auch Schwerhörigkeit, Depressionen und andere affektive Störungen sowie Verhaltensänderungen, vor allem bei zerebrovaskulärer Beteiligung, zudem Schlaganfälle oder transitorische ischämische Attacken ( Abb. 2 ).

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Etwa 5 Prozent der Patienten erleiden einen Schlaganfall. Er ist manchmal das erste und einzige Symptom, das auf die Erkrankung hinweist. Zu den peripheren Formen einer Neuropathie bei M. Fabry gehören:

• Veränderte gastrointestinale Motilität
• Akroparästhesien mit erheblichen Schmerzen
• Verminderte Tränen- und/oder Speichelbildung
• Wärmeintoleranz
• Schwerhörigkeit/Tinnitus
• Hypo- und Anhidrose
• Gestörte Blutdruckregulation

Die Nichtbehandlung eines M. Fabry reduziert die Lebenserwartung bei Männern um etwa 15 bis 25 Jahre, bei Frauen um etwa 15 Jahre. Wichtig ist die möglichst frühzeitige Diagnosestellung.

Schmerzmedizinische Bilder

Fabry-Patienten sind Patienten mit chronischem Schmerz im klassischen biopsychosozialen Sinn, meist im Grad III nach Gerbershagen beziehungsweise Grad IV nach von Korff. Die Schmerzen werden häufig als einschießend und als neuropathisch charakterisierbar beschrieben, insbesondere als Brennschmerz. Die betroffenen C-Fasern und A∂-Fasern sind zuständig für die Mediation von Schmerz und die Perzeption von Kälte, Wärme sowie Hitze. Sowohl Kälte als auch Hitze können verstärkt wahrgenommen werden. Neben neuropathischen sind auch nozizeptive und inflammatorische Schmerzmechanismen beschrieben worden, was nahelegt, dass einige Patienten auf nicht steroidale Antirheumatika (NSAR) ansprechen. In der Tat wird ein solches Ansprechen berichtet.

Einige Patienten präsentieren Spontanschmerz, der durch eine Hyperexzitabilität peripherer nozizeptiver, hochregulierter Neurone (über Natriumkanäle und erhöhten Kalziumeinstrom in die Zelle) erklärt wird. Auch werden Mechanismen der zentralen Sensitivierung bei M. Fabry diskutiert, die zur Fatiguesymptomatik und Schlafstörungen beitragen könnten. Manchmal wird bei Betroffenen fälschlich eine Fibromyalgie diagnostiziert.

Im Vordergrund der Symptomatologie steht die Small-Fiber-Neuropathie. Etwa 76 Prozent der männlichen und 64 Prozent der weiblichen Fabry-Patienten leiden unter neuropathischen Schmerzen. Es können Taubheitsgefühle in den betroffenen Extremitäten entstehen. Das Vermögen, Wärme und Kälte auf der Haut zu unterscheiden, nimmt im Verlauf ab. Klinisch kann sich eine zentrale Sensibilisierung als Allodynie manifestieren.

Die Betroffenen berichten über he–igen Schmerz schon bei leichten Berührungen an den betroffenen Körperstellen. Die Störung der Thermosensibilität (somatosensorische Evaluation) lässt sich im Praxisalltag leicht durch Kälte- und Wärmeapplikationen darstellen, wie sie aus der Diabetologie bekannt sind.

Neuropathische Schmerzen sind als frühe Symptome eines M. Fabry zu deuten und treten im Mittel ab 17 Jahren zumeist an Händen und Füßen auf. Typisch sind äußerst heftige Schmerzattacken, die es in dieser Form bei anderen Small-Fiber-Neuropathien nicht gibt. Die Schmerzkrisen werden typischerweise durch körperliche Anstrengung, auch emotionalen Stress, Fatigue, Krankheit, Hitze sowie abrupten Temperaturwechsel ausgelöst und können von Fieberschüben begleitet sein. Sie können noch Stunden oder Tage anhalten, selbst wenn der auslösende Trigger längst entfallen ist.

Die Schmerzen können dann in die Extremitäten und andere Körperareale ausstrahlen. Abdominelle Beschwerden und Flankenschmerz können als sogenanntes „viszerales Schmerzbild“ eine Appendizitis oder Nierenkolik imitieren. Auch die viszeralen Schmerzbilder lassen sich durch eine autonome, Fabry-ausgelöste Neuropathie erklären, die die dünnen nicht myelinisierten C-Fasern betrifft. Das Schmerzbild wird typischerweise von Hypohidrosis und Herzrhythmusstörungen begleitet. Gleichzeitig tritt eine verminderte Darmaktivität auf, eine reduzierte Salivation und Tränenbildung, daneben orthostatische Überreaktionen und Veränderungen der Vasodilatation.

Die Schmerzstärke und schmerzbedingte Einschränkungen der Lebensqualität sind umso stärker, je jünger der betroffene Patient ist. Die Depression ist eine zu wenig berichtete Komplikation, die bei etwa 50 Prozent der Patienten erwartet werden muss.

Differenzialdiagnosen

Die breite Symptomatologie der Erkrankung lädt zu Fehldiagnosen ein, nicht nur im Bereich der Neuropathie. Die gängigsten Fehldiagnosen bei Schmerzsymptomatik sind rheumatische Erkrankung/rheumatisches Fieber, Arthritis und Fibromyalgiesyndrom. Häufig werden auch neuropsychologische Erkrankungen, Dermatomyositis, Erythromelalgie, Morbus Osler, Morbus Menière, das Renaudsyndrom, das Reizdarmsyndrom, Erkrankungen der Nieren, koronare Herzerkrankung sowie Wachstumsschmerzen fehldiagnostiziert. Im Mittel dauert die Diagnose eines M. Fabry derzeit zwölf Jahre.

Besonders schwierig kann die Differenzialdiagnose zur Multiplen Sklerose (MS) sein, insbesondere wenn der M. Fabry mit Visusstörungen, Sensibilitätsstörungen und Hemiparesen auftritt, zumal auch Marklagerläsionen im MRT bei M. Fabry den Defekten bei MS ähneln. Eine Fehldeutung des M. Fabry als MS ähnelt sich bei etwa 6 Prozent der Fälle, die Diagnose wurde im Mittel nach 8,2 ± 9,8 Jahren korrigiert. Typisch für den M. Fabry sind im MRT schwere, fortschreitende, asymmetrische, kontinuierende Läsionen der weißen Substanz des Gehirns („white matter lesions“) mit geringer Balkenbeteiligung.

Bei allen Patienten, bei denen Diabetes, Alkoholmissbrauch oder immunologische Erkrankungen eine Small-Fiber-Neuropathie nicht erklären können, sollte an die Diagnostik des M. Fabry gedacht werden. Ursache der Small-Fiber-Neuropathie bei M. Fabry ist eine isolierte Schädigung der kleinen, dünn myelinisierten A∂-Fasern sowie der nicht myelinisierten C-Fasern.

Diese Schädigung ist Folge der Akkumulation von Gb 3 in den kleinen Nervenfasern. Der Abbau der C-Fasern ist distal betont und lässt sich hautbioptisch nachvollziehen. Er nimmt mit höherem Alter und bei schweren Begleiterkrankungen zu.

Ein hoher Verlust an C-Fasern ist eher bei Männern als bei Frauen zu erwarten, da der allgemeine Krankheitsverlauf bei Frauen vergleichsweise abgemildert ist. Bei männlichen Patienten mit M. Fabry ist bereits nach zwei Lebensdekaden der vollständige Verlust der C-Fasern an den Beinen, Unterschenkeln und Füßen nachgewiesen worden, bei Frauen war dies bislang nicht der Fall.

Wann auf M. Fabry untersuchen?

Für eine genetische Untersuchung spricht neben dem Verlauf und Befunden im MRT das Vorliegen mehrerer neurologischer und allgemeiner Befunde.

Neurologische Symptome sind:

• Small-Fiber-Neuropathie mit Akroparästhesien
• Hypohidrose mit Hitzeunverträglichkeit
• Schmerzkrisen unter Hitze oder körperlicher
• Anstrengung
• Fatiguesyndrom/Depression mit unklarer diagnostischer Einordnung

Allgemeine Symptome:

• Unklare Kardiomyopathie (insbesondere linksventrikuläre Hypertrophie), Arrhythmien, Herzklappenveränderungen
• Unklare Nierenfunktionsstörung (eingeschränkte glomeruläre Filtrationsrate, Proteinurie)
• Unspezifische gastrointestinale Beschwerden (Reizdarmsyndrom)
• Fabry-Katarakt (posteriorer, subkapsulär), Angiokeratome
• Positive Familienanamnese für frühe kardiale oder renale Erkrankungen

Schmerzmedizin-Fragestellungen

Die schmerzdiagnostisch bahnenden Fragen („red flags“) bei Verdacht auf M. Fabry sind:

• Hat der Patient Schmerzkrisen?
• Sind die Schmerzen peripher verstärkt (Hände und Füße) und von hoher Intensität?
• Ist der Schmerz in Händen und Füßen von brennendem Charakter?
• Gibt es ein Ausbreitungsmuster der Schmerzen von distal nach zentral?
• Gibt es Trigger wie Hitze oder Kälte, Anstrengung durch Sport, Stress oder Fieber?
• Ist die Schweißsekretion verringert und nicht an die körperliche Anstrengung angepasst?
• Gibt es andere Familienmitglieder mit ähnlichen Beschwerden?

Schmerztherapie

Für eine schmerzmedizinische Begleitmedikation kommen die üblichen Substanzklassen, die in der Behandlung neuropathischer Schmerzsyndrome etabliert sind, in Betracht: noradrenerge wiederaufnahmehemmende Antidepressiva, Antikonvulsiva, auch Tapentadol.

Bei Schmerzkrisen besteht das Behandlungsangebot aus dem kurzfristigen Einsatz von Opioiden oder (versuchsweise) NSAR, die aber meist ineffektiv sind. Gerade in dieser Indikation sind die kardio- und nephrotoxischen Nebenwirkungen von NSAR zu beachten. Auch Cannabinoide sind prinzipiell im Sinne einer Add-on-Therapie denkbar. Zur Schmerztherapie gehört auch die Vermeidung erheblicher physischer Belastungen und Temperaturschwankungen. Gastrointestinale Störungen können mit Metoclopramid in üblichen Dosen behandelt werden, die begleitende Diät sollte aus zahlreichen, kleineren Mahlzeiten bestehen, unter Umständen von Magensäureblockern begleitet. Eine umfassende Therapie bei M. Fabry verfolgt auch das Ziel, die Progression der Grunderkrankung aufzuhalten, nicht nur die Verbesserung der Schmerzkontrolle. Die spezifische Basistherapie, die in einem Fabry-Zentrum erfolgt, vermeidet irreversible Organschädigungen. Die Enzymersatz- und die Chaperontherapie sind unerlässliche Kombinationspartner der Schmerzeinstellung. Häufig werden neben physiotherapeutischen auch psychologische Verfahren kombiniert, insbesondere auf Grundlage verhaltenstherapeutischer Konzepte. Aufgrund der akral betonten Neuropathie ist besonders auf das Schuhwerk zu achten. Die konsequente Behandlung von Fiebererkrankungen sowie die Vermeidung von Überhitzungen im Raum vermindern die Häufigkeit von Schmerzattacken. Sinnvoll ist auch, ein Schmerztagebuch zu führen, um die verschiedenen möglichen Schmerzmechanismen zu identifizieren und differenziert behandeln zu können. Unter den Antiepileptika in der Schmerzmedizin werden Carbamazepin, Gabapentin, Phenytoin und Pregabalin benutzt, daneben trizyklische Antidepressiva sowie Duloxetin und Venlafaxin. Unter letzteren ist wegen seines geringeren Risikos der QT-Zeit-Verlängerung das Duloxetin zu bevorzugen.

Fazit für die Praxis

Schmerzmediziner sollten davon ausgehen, dass sich in ihrem Patientenkollektiv mit chronischen Schmerzen solche mit unerkanntem M. Fabry befinden können, deren Symptomausprägung so dauerhaft wie ungeklärt ist. Der M. Fabry gehört zwar zu den sogenannten „seltenen Erkrankungen“, allerdings darf er unter Patienten nach Schlaganfall, mit neuropathischen Schmerzen, Ganzkörperschmerz und bei Patienten mit Schmerz bei unklarer Grunderkrankung und schwer einzuordnenden Organschäden überdurchschnittlich häufig erwartet werden. Im Zweifelsfall lässt sich die Beschwerdesituation aus chronischen – insbesondere neuropathischen und viszeralen – Schmerzen in Kombination mit verschiedenen Organbeteiligungen (vor allem Niere und Herz) einfach über einen Gentest abklären. Mit dauerhaft unklaren, variablen und inkompletten Beschwerdebildern ist besonders bei weiblichen Patienten zu rechnen.

Dr. Dipl. Lic. Psych. Johannes Horlemann ist Präsident der Deutschen Gesellschaft für Schmerzmedizin e. V. in Berlin (Lennéstr. 9).

Weitere Informationen:

https://doi.org/10.1007/s00940-019-1066-9