Einleitung
Das metabolische Syndrom wird gelegentlich auch als tödliches Quartett, Reaven-Syndrom oder Syndrom X bezeichnet. Es wird neben dem Rauchen als der entscheidende Risikofaktor für Erkrankungen der arteriellen Gefäße betrachtet und wird durch Adipositas, arterielle Hypertonie, Hypercholesterinämie bzw. Hypertriglyzeridämie sowie eine Insulinresistenz bzw. gestörte Glukosetoleranz definiert [1].
Aufgrund der steigenden Rate an übergewichtigen bzw. adipösen Frauen im reproduktiven Alter hat das metabolische Syndrom neben seinen bekannten Langzeitkomplikationen, hauptsächlich durch die Erkrankungen der arteriellen Gefäße, insbesondere der koronaren Gefäße, einen besonderen Stellenwert bei Frauen mit Kinderwunsch bzw. während der Schwangerschaft. So sind laut Statistik Austria [2] 9,1 % der Frauen zwischen 30 und 45 Jahren adipös und 21,1 % zumindest übergewichtig. Die Rate hat sich innerhalb der letzte 25 Jahre drastisch erhöht. Waren Anfang der 1990er-Jahre in Deutschland noch 8,1 % der 25- bis 34-jährigen Frauen übergewichtig, so sind dies mittlerweile bereits 17,3 % [3, 4].
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Insbesondere ein präkonzeptionell erhöhter BMI ist mit zum Teil schwerwiegenden Komplikationen der Schwangerschaft assoziiert. So erhöht sich das Risiko für eine Präeklampsie 6‑fach, eine schwangerschaftsinduzierte Hypertonie (SIH) 3‑fach und einen Gestationsdiabetes 5‑fach. Eine bereits präkonzeptionell bestehende Adipositas geht weitaus häufiger mit Komplikationen in der Schwangerschaft einher als eine starke Gewichtszunahme während der Schwangerschaft [5].
Ursachen sind primär eine hyperkalorische Ernährung sowie Bewegungsmangel. Die Behandlung zielt daher außerhalb der Schwangerschaft primär auf die Reduktion der Adipositas im Sinne einer Lifestyle-Modifikation ab. Zusätzlich ist eine medikamentöse Therapie der Hypertonie, Hypertriglyzerid- und Hyperglykämie notwendig.
Pathophysiologie
Die Entstehung des metabolischen Syndroms kann am ehesten durch 3 wesentliche Effekte erklärt werden [6]: 1) der „mechanische“ Effekt durch die Akkumulation des viszeralen Fettgewebes mit einem daraus resultierenden Anstieg des intraabdominellen Drucks und einer Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) mit sekundärer Hypertonie, 2) der „metabolische“ Effekt durch die periphere Insulinresistenz und Hyperinsulinismus, welcher zu einer vermehrten Sekretion von proinflammatorischen Substanzen, u. a. IL‑6, IL-18, TNF‑α, Angiotensin II und Leptin, führt. Diese systemischen inflammatorischen Prozesse nehmen Einfluss auf die Gefäßreaktivität, Thrombogenese, Angiogenese sowie auf die Insulinsensitivität [7]. Leptin hemmt zusätzlich die Insulinsekretion und ist durch seine zytokinähnliche Wirkung auch an der Endothelzellaktivierung sowie Aktivierung des vegetativen Nervensystems mit einer daraus resultierenden Erhöhung des Blutdrucks beteiligt [8, 9]. Gleichzeitig kommt es zu einer verminderten Konzentration von Adiponektin, welches u. a. antiinflammatorische und antiatherogene Wirkungen hat. Ein Anstieg der freien Fettsäuren im Kreislauf führt zu einer gesteigerten Glykogenolyse und Gluconeogenese in der Leber, zusätzlich kommt es zur einer vermehrten Freisetzung von Glukose aus der Leber – der „perfekte“ Circulus vitiosus. Des Weiteren führt die Hyperlipidämie zu einer vermehrten Produktion und Sekretion der Lipidperoxide, was wiederum eine Veränderung angiogener Faktoren mit Endotheldysfunktion und Vasokonstriktion zur Folge hat. Schlussendlich kommt es kumulativ 3) zu einer Endotheldysfunktion mit u. a. einer vermehrten Freisetzung antiangiogener Faktoren.
Das metabolische Syndrom in der Schwangerschaft
Es ist bereits seit längerer Zeit bekannt, dass hypertensive Erkrankungen der Schwangerschaft, u. a. Präeklampsie, mit einer Adipositas assoziiert sind. Robinson et al. haben anhand einer retrospektiven Arbeit normalgewichtige Frauen mit Frauen mit „moderater“ Adipositas (90–120 kg) und Frauen mit schwerer Adipositas (>120 kg) verglichen und eine signifikante Assoziation zwischen Adipositas und schwangerschaftsinduzierter Hypertonie (SIH), Präeklampsie und HELLP-Syndrom nachweisen können [10].
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Im Rahmen einer großen retrospektiven Analyse wurde bei 287.213 Einlingsschwangerschaften (176.923 [61,6 %] normalgewichtig [BMI 20–24,9], 79.014 [27,5 %] moderat adipös [BMI 25–29,9] und 1276 [10,9 %] ausgeprägt adipös [BMI >30]) das maternale und fetale Schwangerschaftsoutcome analysiert. Die Autoren fanden heraus, dass u. a. das Auftreten eines Gestationsdiabetes sowie eine Präeklampsie bei schwangeren Frauen mit einem BMI >25 signifikant häufiger auftreten [11].
Eine rezente Metaanalyse über 92 Studien mit insgesamt 25.356.688 Schwangerschaften hat unterschiedliche Risikofaktoren für das Auftreten einer Präeklampsie untersucht. Neben einer Präeklampsie in einer vorherigen Schwangerschaft sowie einer chronischen Hypertonie hatten Frauen mit einem präexistenten Diabetes mellitus bzw. einem präkonzeptionellen BMI >30 das höchste Risiko, eine Präeklampsie zu entwickeln [12].
Die Arbeitsgruppe von Lei Q et al. hat ein Cluster an metabolischen Risikofaktoren (präkonzeptionelle Adipositas, Hypercholesterinämie, Hypertriglyzeridämie, Hyperglykämie und Hypertonie) erstellt und den Zusammenhang zu unterschiedlichen Komplikationen der Schwangerschaft untersucht. Die Autoren fanden heraus, dass es bereits ab einem metabolischen Risikofaktor zum vermehrten Auftreten von u. a. Präeklampsie oder Gestationsdiabetes kommt. Bei 2 oder mehr metabolischen Risikofaktoren erhöht sich naturgemäß das Risiko dieser Erkrankungen [13].
Zusammenhang von metabolischem Syndrom und Präeklampsie
Präeklampsie, Diabetes mellitus und Adipositas haben ähnliche zugrunde liegende pathophysiologische Mechanismen. Dazu gehören u. a. die Endotheldysfunktion, oxidativer Stress und die vermehrte Freisetzung proinflammatorischer Zytokine.
Eine weitere Gemeinsamkeit von Präeklampsie und metabolischem Syndrom ist das erhöhte Risiko an kardiovaskulären Erkrankungen sowie Adipositas des Kindes und der Mutter. Insbesondere die maternale Adipositas dürfte beim Kind durch ein „fetal programming“ in utero die Entwicklung eines metabolischen Syndroms im Erwachsenenalter begünstigen [14‐16].
Für ein verbessertes maternales und fetales/neonatales Outcome ist daher die Durchführung eines Ersttrimesterscreenings für Präeklampsie empfehlenswert sowie im Laufe der Schwangerschaft regelmäßige Screeninguntersuchungen auf Präeklampsie (Biometrie, Doppler der Aa. uterinae, Bestimmung der „sFlt-1/PlGF ratio“ ab der 20. SSW), ideal in einer Spezialambulanz.
Management des metabolischen Syndroms in der Schwangerschaft
Lifestyle-Modifikation
Eine präkonzeptionelle Gewichtsreduktion ist zweifelsohne die beste Möglichkeit für ein verbessertes Schwangerschaftsoutcome. Laut Literatur hat eine Lifestyle-Modifikation einen positiven Effekt auf metabolische (Adiponektin, Resistin, Leptin) und proinflammatorische (TNF‑α, IL-6) Prozesse beim Fetus; diese Faktoren sind wesentlich beteiligt am maternalen Glukosestoffwechsel und damit einhergehend an Insulinresistenz, metabolischem Syndrom, Gestationsdiabetes und Hypertonie [17]. Bereits ein geringer Gewichtsverlust von 10 % des BMI ist mit einem geringeren Risiko an Präeklampsie, Gestationsdiabetes, Makrosomie und IUFT assoziiert [18].
Ein weiteres großes Problem des metabolischen Syndroms ist neben den bereits erwähnten Schwangerschaftskomplikationen das erhöhte Risiko einer Adipositas der Nachkommen im Kindes- bzw. Jugendalter [15, 19, 20].
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Interessanterweise scheint auch eine Adipositas des Kindsvaters einen Einfluss auf die Adipositasentwicklung der Nachkommen zu haben [20]. Im Rahmen einer Kohortenstudie an 4871 Müttern, Vätern und deren Kindern wurde eine mögliche Assoziation des mütterlichen und väterlichen präkonzeptionellen BMI mit dem BMI, der Fettverteilung, dem systolischen Blutdruck sowie dem Insulinlevel und LDL der Kinder gezeigt [20].
Es scheint daher naheliegend, dass – zumindest in Bezug auf die Adipositas des Kindes – eine Lifestyle-Modifikation mit präkonzeptionellem Gewichtsverlust durch Ernährungsumstellung und körperliche Betätigung nicht nur der Mutter, sondern auch dem Kindsvater empfohlen werden sollte [21].
Metformin
Insulin galt über Jahrzehnte als Standardtherapeutikum des Schwangerschaftsdiabetes. Das Biguanidpräparat Metformin (Metforminhydrochlorid) ist ein orales Antidiabetikum und wird zunehmend im klinischen Alltag eingesetzt. Es fördert die Insulinsensitivität von Leber und Muskel, hemmt die hepatische Glukoneogenese sowie die intestinale Glukoseresorption und gilt als Mittel erster Wahl bei der Behandlung des Typ-II-Diabetes [22].
Mittlerweile gibt es auch einige Hinweise, dass Metformin das Risiko einer fetalen Makrosomie reduziert und damit in weiterer Folge die Rate an Kaiserschnitten senkt [23, 24].
2016 ist Metformin erstmalig als First-line-Medikation zur Therapie des GDM in Leitlinien einer wichtigen Fachgesellschaft eingegangen [25]. Dagegen äußert sich das American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) zurückhaltender und empfiehlt Metformin als Medikament der 2. Wahl bzw. jenen Patientinnen, die eine Insulintherapie ablehnen oder die zur sicheren Anwendung von Insulin nicht in der Lage sind [26].
Ein systematisches Review aus 2017 zeigt, dass Metformin eine effektive Alternative zu Insulin darstellt, jedoch war in dieser Metaanalyse in bis zu 50 % zusätzlich zu Metformin eine Insulintherapie notwendig [27].
Bei Patientinnen mit polyzystischem Ovarsyndrom, die Metformin im Rahmen der Kinderwunschbehandlung zur Fertilitätsverbesserung erhalten haben, soll diese Therapie in der Schwangerschaft weitergeführt werden [28].
Metformin ist plazentagängig, bisher wurden jedoch keine negativen Auswirkungen auf die fetale Entwicklung und das fetale Wachstum beschrieben. Im Gegenteil beschreibt die bisher größte Studie über das Langzeitoutcome bei Kindern eine günstigere Fettverteilung zugunsten des subkutanen Fettanteils, welcher eine positive Prädisposition bzgl. des Risikos für die Entwicklung einer Insulinresistenz im weiteren Leben haben könnte [29].
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Metformin bietet im Vergleich zu Insulin durch die orale Verabreichung, ambulante Therapieeinstellung und das Ausbleiben von möglichen Hypoglykämien sowie einer ausgeprägten Gewichtszunahme ein vielversprechendes Profil bzgl. der Patientinnenzufriedenheit und damit der Therapiecompliance.
Das Spektrum der Kontraindikationen ist schmal, erwähnenswert sind eine eingeschränkte Nierenfunktion (Laktatazidose) sowie schwere Leberfunktionsstörungen (z. B. HELLP-Syndrom). Im Allgemeinen sind keine schweren Nebenwirkungen zu erwarten, in ca. 10 % wurden gastrointestinale Beschwerden verzeichnet; die Compliance der Patientin kann eventuell beeinträchtigt werden.
Darüber hinaus ist die Anwendung in der Stillzeit möglich.
Weitere Studien zur Evaluierung der Wirksamkeit, der Anwendungssicherheit und insbesondere zum Langzeitoutcome sind nichtsdestotrotz noch ausständig.
Mittlerweile wurde auch mehrfach die Verwendung von Metformin – ähnlich wie Aspirin – zur Vorbeugung der Präeklampsie postuliert [30, 31]. Der Hintergrund ist eine verminderte Expression von sFlt‑1 und Endoglin an den Endothelzellen und den villösen Trophoblastzellen [30]. Die Veränderung angiogener Faktoren mit einer Verbesserung der bekannten Dysbalance läuft auf mitochondrialer Ebene ab [30]. Zusätzlich dürfte Metformin durch eine Verbesserung der Endotheldysfunktion einen protektiven Einfluss auf das Gefäßsystem haben [30].
Syngelaki et al. haben nachweisen können, dass Metformin – eingesetzt zur maternalen und fetalen „Gewichtsreduktion“ – auch die Rate an Präeklampsie um 76 % senken kann [32].
Im Rahmen einer Metaanalyse von Studien über den Vergleich von Insulin versus Metformin zur Behandlung des Gestationsdiabetes konnte gezeigt werden, dass Frauen, die Metformin erhielten, deutlich seltener hypertensive Erkrankungen bzw. Komplikationen im Schwangerschaftsverlauf entwickelten; im Vergleich zu Frauen der Placebogruppe gab es jedoch keine signifikanten Unterschiede [33].
Obwohl es mittlerweile einige Studien mit vielversprechenden Ergebnissen gibt, muss dennoch darauf hingewiesen werden, dass all diese Arbeiten das Risiko einer Präeklampsie nicht als primäres Outcome analysiert haben [34].
Letztlich muss jedoch erwähnt werden, dass es sich in Österreich bei der Anwendung von Metformin um eine sogenannte „Off-label“-Verordnung handelt, über die die Patientin gesondert aufgeklärt werden muss.
Mikrobiom
Es ist bereits seit längerer Zeit bekannt, dass das Mikrobiom des Darms eine entscheidende Rolle in der Entwicklung der Adipositas, der adipositasassoziierten inflammatorischen Prozesse sowie der Insulinresistenz hat [35]. Der Einsatz von Probiotika bei insbesondere adipösen Schwangeren als Prophylaxe einer Präeklampsie sowie bei der Behandlung eines Gestationsdiabetes scheint daher eine veritable Möglichkeit zu sein [36‐38].
Vitamin D
Das Vitamin D zeigt jedoch neben seinen Hauptaufgaben, der gesteigerten Absorption von Kalzium und Phosphat aus dem Darm, noch weitere Funktionen im menschlichen Körper. So ist bekannt, dass unter anderem auch Gewebe wie Gehirn, Brust, Kolon, Prostata, Immunzellen und Muskel sowie Pankreas und Fettgewebe einen Vitamin-D-Rezeptor besitzen [39‐41]. Insgesamt kontrolliert die aktive Form des Vitamin D – 1,25(OH)2D – über 200 Gene auf direktem oder indirektem Weg. Darunter befinden sich Gene, die verantwortlich sind für Apoptose, Differenzierung, Angiogenese und zelluläre Proliferation. Auf der einen Seite wird die zelluläre Proliferation sowohl von gesunden Zellen als auch von Krebszellen durch 1,25(OH)2D gesenkt, auf der anderen Seite bewirkt es eine gesteigerte terminale Differenzierung. Zusätzlich wirkt 1,25(OH)2D als Immunmodulator, es hemmt die Reninsynthese und steigert sowohl die myokardiale Kontraktilität als auch die Insulinproduktion [39].
Zur Evaluierung des Vitamin-D-Status wird empfohlen, die inaktive Form des Vitamin D – 25(OH)D – im Serum zu messen, da diese Form den größten Anteil im Serum ausmacht und eine Halbwertszeit von 2 bis 3 Wochen besitzt. 1,25(OH)2D sollte aufgrund der Tatsache, dass dieser Wert bei Vorliegen eines sekundären Hyperparathyreoidismus normal oder sogar erhöht sein kann, nicht zur Diagnostik eines Vitamin-D-Defizits verwendet werden. Von einem Vitamin-D-Defizit spricht man ab einem 25(OH)D-Spiegel von unter 20 ng/ml. Vitamin-D-Insuffizienz ist definiert als ein 25(OH)D-Spiegel von 21 bis 29 ng/ml [39].
Studien zeigen, dass ein Defizit an Vitamin D zu einer verminderten Insulinproduktion und erhöhten Insulinresistenz führt. Zusätzlich soll es auch mit dem metabolischen Syndrom assoziiert sein.
Aufgrund eines bekannten erhöhten Bedarfs an Vitamin D während der Schwangerschaft werden von der Endocrine Society Schwangeren mindestens 600 IU/d an Vitamin D empfohlen, wobei mindestens 1500–2000 IU/d notwendig sind, um den 25(OH)D-Spiegel auf 30 ng/ml zu halten [41].
Laut Literatur benötigen adipöse Menschen mehr Vitamin D als normalgewichtige. Der Grund dafür liegt darin, dass bei einem BMI >30 kg/m2 das fettlösliche Vitamin D im Körperfett gespeichert wird. So ist es notwendig, dass übergewichtige Personen 3‑ bis 4‑mal so viel Vitamin D bekommen wie normalgewichtige ihrer Altersklasse [41].
Daher ist insbesondere bei Frauen mit einem metabolischen Syndrom auf eine suffiziente Vitamin-D-Supplementierung während der Schwangerschaft zu achten.
Bariatrische Operationen
Die bariatrische Chirurgie ist die effektivste Methode zur Gewichtsabnahme. Eine bariatrische Operation ist ab einem BMI von ≥40 kg/m2 oder bei einem BMI von 35–40 kg/m2 und assoziierten Komorbiditäten indiziert. Mittlerweile werden unterschiedliche Verfahren angeboten [42].
Mehr als die Hälfte der Patientinnen befindet sich im gebärfähigen Alter [43, 44]. Frauen, bei welchen eine bariatrische Operation vor der Schwangerschaft durchgeführt wurde, haben seltener Komplikationen in der Schwangerschaft, wie Hochdruckerkrankungen oder Gestationsdiabetes [45]. So kann die Durchführung einer bariatrischen Operation vor der Konzeption zu einer Risikominderung von bis zu 75 % gegenüber einer übergewichtigen nicht operierten Kontrollgruppe führen [46‐51]. Der Effekt scheint in den ersten 2 Jahren nach dem Eingriff besonders ausgeprägt zu sein [45].
Nichtsdestotrotz kann es im Schwangerschaftsverlauf zu einigen Komplikationen kommen, die sowohl die Mutter als auch den Fetus betreffen können.
Bariatrische Operationen, insbesondere malabsorptive Verfahren, beeinflussen die Aufnahme von Mikro- und Makronährstoffen. So gibt es eine höhere Rate an Eisenmangelanämien [52‐55], Vitamin‑B12-Mangel-Zuständen [52, 56] sowie Vitamin‑D3-Mangel [57].
Mehrere Studien weisen auf ein erhöhtes Risiko für Small-for-gestational-age(SGA)-Feten bei Schwangerschaft nach Magenbypass hin [58, 59]. Es scheint, als ob diese Komplikation auf den Gewichtsverlust der Mutter und die Operationsmethodik zurückzuführen ist [58].
Die in der Literatur beschriebene erhöhte Frühgeburtlichkeitsrate ist wahrscheinlich ebenso aufgrund der starken Gewichtsabnahme der Mutter mit einer damit verbundenen fetalen „Unterernährung“ zu erklären [60], insbesondere wenn innerhalb eines Jahres nach bariatrischer Operation die Schwangerschaft eintritt [60]. Eine Verzögerung einer Schwangerschaft bis zumindest 12–18 Monate nach bariatrischer Chirurgie wird daher teilweise empfohlen [61, 62].
Eine Stellungnahme der OEGGG empfiehlt neben einer präkonzeptionellen Beratung über die Risiken, eine Vorstellung im 1. Trimenon mit Bestimmung des Eisen- und Vitaminstatus. Zusätzlich sollte bei diesen Patientinnen ein Blutzuckertagesprofil zwischen der 24. und der 28. Schwangerschaftswoche durchgeführt werden, da der oGTT aufgrund eines erhöhten Risikos einer Hypoglykämie kontraindiziert ist. Zusätzlich empfohlen sind regelmäßige Ultraschallkontrollen zur Bestimmung des fetalen Wachstums [63].
Entbindung
Schwangere mit einem metabolischen Syndrom sollten frühzeitig in einer Spezialambulanz vorstellig werden. Die Entbindung sollte nach Möglichkeit in einer Geburtsklinik mit Neonatologie erfolgen. Eine stationäre Aufnahme vor Entbindung ist nur bei zusätzlichen geburtshilflichen oder metabolischen Komplikationen indiziert.
Die Indikationen zur Einleitung unterscheiden sich grundsätzlich nicht von denen stoffwechselgesunder Schwangerer. Der Geburtstermin sollte nicht überschritten werden. Der Nutzen einer Einleitung vor dem Termin bei ultrasonographisch erhobenem Verdacht auf Makrosomie bzw. einer elektiven primären Sectio zur Reduktion des Risikos für Schulterdystokie und Plexusparese wird kontrovers diskutiert. Diabetes ist per se keine Indikation zur primären Sectio. Bei einem Schätzgewicht von über 4500 g ist jedoch wegen des hohen Risikos für eine Schulterdystokie eine primäre Sectio zu erwägen [62].
Einhaltung ethischer Richtlinien
Interessenkonflikt
K. Mayer-Pickel gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Für diesen Beitrag wurden von der Autorin keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.
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