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03.01.2022 | SABCS 2021 | Kongressbericht | Online-Artikel

Signalweg-Aktivierung unter Tamoxifen erhöht Risiko für sekundäre Uteruskarzinome

verfasst von: Mag.aAlice Kment

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Sekundäre Uteruskarzinome bei Mammakarzinompatientinnen, die mit Tamoxifen behandelt werden, weisen weniger PI3K-Signalweg-Mutationen auf und können deshalb möglicherweise durch eine Tamoxifen-induzierte PI3-Signalweg-Aktivierung begünstigt werden. Die präventive Gabe des PI3K-Inhibitors Alpelisib könnte dem entgegenwirken.

© Pontus Edenberg / Fotolia

Der selektive Östrogenrezeptormodulator Tamoxifen ist zur Behandlung von Mammakarzinomen im Rahmen einer adjuvanten Therapie sowie zur Palliativtherapie metastasierter Mammakarzinome indiziert.
Eine Studie, die im Rahmen der SABCS präsentiert wurde, befasste sich mit dem Auftreten von Sekundärmalignomen unter Tamoxifen-Therapie nach Chemotherapie. Frühere Studien lassen vermuten, dass in diesem Fall Mammakarzinomzellen Treibermutationen generieren, die ein klonales Wachstum bedingen, sodass Sekundärmalignome des Uterus durch PI3-Signalweg-Aktivierung begünstigt werden können.

Direkte Signalaktivierung durch Tamoxifen

Die Ergebnisse der nun vorliegenden Studie einer Arbeitsgruppe des Massachusetts General Hospital und der Harvard Medical School, Boston, zeigen aber noch mehr, nämlich, dass Tamoxifen direkt für die Signalaktivierung verantwortlich sein kann und nicht nur Mutationen auslöst.
In der Studie Gensequenzierungen von 21 Tamoxifen-assoziierten Uteruskarzinom-Proben durchgeführt und Genomanalysen von de-novo Uteruskarzinomen gegenübergestellt. Es zeigte sich, dass viele Veränderungen im Genom vergleichbar waren, aber nicht alle – die PI3K-Signalweg-Mutationen waren bei Tamoxifen-assoziierten Tumoren signifikant seltener als bei den de-novo Karzinomen (14% vs. 48%). Zudem war das Gen PIK3R1 bei keinem einzigen Tamoxifen-assoziierten Uteruskarzinom in der Studie mutiert, dagegen bei 31% der de-novoTumoren.
Im Tiermodell wurden weitere Untersuchungen durchgeführt, die eine verstärkte PI3K-Signalweg-Aktivierung durch Tamoxifen bei Mäusen zeigten. Durch Verabreichung des PI3K-Inhibitors Alpelisib konnte diese verstärkte Aktivität des PI3K-Signalwegs reduziert werden, was darauf hindeutet, dass Apelisib einen Benefit für Mammakarzinompatientinnen mit einem erhöhten Risiko für Uterusmalignome unter Tamoxifen-Therapie bringen könnten, wenn es präventiv eingesetzt wird.

Referenz:
Kubler K et al.: Tamoxifen instigates uterine cancer development by activating PI3K signaling and supersedes PIK3CA driver mutations. SABCS 2021, Abstr. GS2-09

Quelle:
San Antonio Breast Cancer Conference (SABCS), 7.–11.12.2021


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