Rheumatoide Arthritis (RA)

Durch das konventionelle Röntgen können knöcherne Veränderungen wie Erosionen oder Gelenkspaltverminderungen nachgewiesen werden. Wie bereits erwähnt, liegen diese radiologischen Veränderungen bei frühzeitiger Diagnose der RA nicht vor (siehe ACR/EULAR Klassifikationskriterien). Das konventionelle Skelettröntgen hat somit hinsichtlich der Diagnosestellung an Bedeutung verloren. Eine zentrale Rolle haben Skelettröntgenaufnahmen jedoch weiterhin bei der Verlaufsbeuurteilung hinischtlich des Ansprechens auf eine Therapie. Deshalb werden Röntgenaufnahmen der Hände, Füße und der Halswirbelsäule zu Beginn und im weiteren Verlauf regelmäßig durchgeführt. Entzündliche Veränderungen der Synovialmembran können mittels Sonografie und MRT detektiert werden. Beide Methoden kommen daher ergänzend bei unklarem klinischem Befund zum Einsatz [8, 9].

Oberstes Ziel ist die adäquate Kontrolle der (entzündlichen) Krankheitsaktivität um Gelenkdestruktion und irreversibler körperlicher Behinderung zu verhindern und dadurch eine normale Lebensqualität zu erzielen und zu erhalten. Dies soll durch eine Kontrolle der Symptome, durch Verhinderung struktureller Schäden und Wiedererlangen der Funktionalität erreicht werden. Klinisch wird daher eine Remission, d. h. dass Anzeichen und Symptome die eine Krankheitsaktivität und somit Entzündung anzeigen fehlen, angestrebt. Falls eine Remission nicht erreicht werden kann, wird auch eine niedrige Krankheitsaktivität akzeptiert. Zur Evaluierung der Krankheitsaktivität können verschiedene Summenscores wie DAS-28, CDAI oder SDAI angewendet werden. Diesen Scores gemeinsam ist, dass 28 Gelenke (Schulter, Ellenbogen, Handgelenke, MCP- und PIP-Gelenke der Finger sowie Knie) hinsichtlich synovitischer Schwellungen und Druckschmerzhaftigkeit untersucht werden. Zusätzlich wird auf einer Visuellen Analog-Skala (VAS) die Krankheitsbeurteilung durch den Patienten erhoben. Im Gegensatz zum DAS-28 (disease activity score) wird beim SDAI (simple disease activity index) und CDAI (clinical disease activity index) auch die Krankheitsbeurteilung durch den Untersucher berücksichtigt. Während der CDAI ohne Bestimmung der Akutphase berechnet werden kann, was vorteilhaft im klinischen Alltag ist, benötigt man zur Berechnung des SDAI und des DAS-28 entweder ein CRP (mg/dl) oder eine BSG. Die Therapie wird dann je nach erhobener Krankheitsaktivität adaptiert bis das Therapieziel, meist Remission, erreicht wurde ([6, 8, 14‐18]; Abb. 3 und 4).

Ein frühzeitiger Therapiebeginn ist bei RA-PatientInnen unbedingt anzustreben, da der weitere Verlauf der Erkrankung dadurch nachgewiesenermaßen positiv beeinflusst werden kann. Die Therapie sollte daher prinzipiell eingeleitet werden, sobald die Diagnose RA gestellt worden ist. Das Repertoire der Therapeutika zur Behandlung der RA hat sich in den letzten Jahren deutlich erweitert. Neben den synthetische Basistherapeutika (sog. „disease modifying antirheumatic drugs“, sDMARDs) wie Methotrexat, Leflunomid und Sulfasalazin, gehören mittlerweile biologische (b)DMARDs zu den unverzichtbaren Säulen der RA-Therapie. Kortikosteroide sind initial sowie beim aktiven Schub immer noch Bestandteil der Therapie, da die Wirkung der DMARDs in der Regel erst mit einigen Wochen Verzögerung eintritt [8, 15, 19].

Alle RA-PatientInnen sollen nach Diagnosestellung umgehend mit einem sDMARD behandelt werden, da dadurch bei einem signifikanten Anteil der PatientInnen zügig eine Remission oder eine sehr geringe Krankheitsaktivität erreicht werden kann. Methotrexat (MTX) ist nach wie vor das Mittel der Wahl zur Behandlung der RA. MTX ist ein Folsäureantagonist. Verträglichkeit und Sicherheit sind durch viele Studien und jahrzehntelanger klinischer Anwendung gezeigt worden. Der genaue Wirkmechanismus ist jedoch weiterhin unklar. MTX wird bis zur Zieldosis, die bei 20 bis 30 mg/Woche liegt (als Einmalgabe oral oder s.c.), eingeschlichen. Ein Wirkungseintritt ist nach 6 bis 12 Wochen zu erwarten. Zur Reduktion von unerwünschten Nebenwirkungen (Haarausfall, Stomatitis, usw.) wird die zusätzliche Einnahme von Folsäure, üblicherweise 24–48 h nach MTX Einnahme, empfohlen. Typische Nebenwirkungen einer MTX-Behandlung sind unter anderem Blutbildveränderungen (z. B. Leukopenien) und eine Erhöhung der Lebertransaminasen. Deshalb werden regelmäßige Kontrollen dieser Parameter empfohlen. Häufig treten nach der Einnahme Übelkeit, Müdigkeit, Konzentrationsschwierigkeiten auf. Durch Verlegen der Einnahme auf den Abend („Verschlafen“ der Nebenwirkungen) oder durch subkutane Applikation (bei Übelkeit) kann diesen Nebenwirkungen entgegengewirkt werden. Eine gefürchtete, aber sehr seltene Nebenwirkung ist die MTX-Pneumonitis. Da MTX und seine Metaboliten renal ausgeschieden werden, sollte bei Nierenfunktionseinschränkung von einer Therapie mit MTX Abstand genommen werden. Bei Unverträglichkeit oder Kontraindikationen gegen MTX werden entweder Leflunomid oder Sulfasalazin eingesetzt. Sulfasalazin wird wie MTX zu Beginn der Therapie eingeschlichen. Letztendlich liegt die Standarddosierung bei 2–3 g/Tag. Wie bei MTX sind zu Beginn engmaschige Laborkontrollen (Blutbild, Nieren-, und Leberfunktion) notwendig. Die Tagesdosis von Leflunomid liegt bei 20 mg/Tag. Leflunomid ist ein Prodrug, dass nach oraler Einnahme rasch in den aktiven Metabolit Teriflunomid umgewandelt wird. Das Medikament wird sowohl renal als auch hepatal eliminiert und dadurch, dass Teriflunomid im enterohepatischen Kreislauf zirkuliert, besitzt es eine sehr lange Halbwertszeit. Wie bei den anderen sDMARD sind zu Beginn der Therapie engmaschige Laborkontrollen, um Nebewirkungen (z. B. Leberschädigung, Myelosuppresion) rechtzeitig zu erkennen, empfohlen. Aufgrund des raschen Wirkungseintritts sind niedrig dosierte Glukokortikoide meist Teil der initialen Therapiestrategie. Aufgrund der bekannten Nebenwirkungen sollten Glukokortikoide aber rasch wieder ausgeschlichen werden. Kommt es 3 Monate nach Beginn der Therapie zu keiner Verringerung der Krankheitskaktivität oder wurde das Therapieziel nach 6 Monaten nicht erreicht so wird empfohlen die Therapie zu modifizieren. Bei Vorliegen von prognostisch ungünstigen Faktoren (hohe RF und/oder ACPA-Titer, hohe Krankheitsaktivität, früh aufgetretene radiologische Veränderungen) wird die bestehende Therapie um ein bDMARD (TNF-Blocker oder Abatacept oder Tocilizumab oder unter gewissen Umstanden Rituximab) erweitert. Ansonsten kann auf ein anderes sDMARD gewechselt werden [8, 19, 20].

Die ersten bDMARDs, die bei der RA Anwendung fanden, waren die TNF-Blocker. Mittlerweile sind 5 verschiedene TNF-Blocker (Infliximab, Adalimumab, Etanercept, Golimumab, Certolizumab pegol), sowie auch sogenannte Biosimilars (von Infliximab) für die Behandlung der RA in Österreich zugelassen. Trotz struktureller Unterschiede besitzen diese Substanzen denselben Wirkmechanismus. Sie blockieren die pro-inflammatorische Wirkung des Zytokins TNF. Infliximab wird i.v., die anderen TNF-Blocker werden s.c. verabreicht. Die potentiellen Nebenwirkungen sind bei allen zugelassenen Präparaten gleich. Neben Transfusionsreaktionen oder lokalen Hautreaktionen kann es zur Reaktivierung einer latenten Tuberkulose kommen. Deshalb werden alle PatientInnen mittles Lungenröntgenaufnahmen und „Interferon-gamma Release assay“ (IGRA) vor Beginn der Therapie auf eine latente TBC gescreent. Weiters sollten die PatientInnen über die generell erhöhte Infektanfälligkeit unter TNF-Blocker Therapie aufgeklärt werden. Demyelinisierende Erkrankungen werden als Kontraindikation für eine TNF-Blocker Therapie angesehen. Auch bei Herzinsuffizienz sollten TNF-Blocker mit großer Vorsicht angewendet werden. Mit Tocilizumab steht ein monoklonaler Antikörper der gegen den IL-6 Rezeptor gerichtet ist und somit die Signaltransduktion des proinflammatorischen Zytokins IL-6 hemmt, zur Behandlung der RA zur Verfügung. Tocilizumab kann sowohl i.v. als auch s.c. verabreicht werden. Die häufigsten Nebenwirkungen die unter Therapie mit Tozilizumab beobachtet wurden, sind Infektionen, gastrointestinale Beschwerden und Veränderungen des Lipidstoffwechsels. Mit Abatacept ist auch ein bDMARD, dass die T-Zell-Ko-Stimulation hemmt zur Behandlung der RA zugelassen. Bei Abatacept handelt sich um das vollständig humane Fusionsprotein CTLA4-Ig. Abatacept wird s.c. oder i.v. appliziert. Der Einsatz von Abatacept ist natürlich bei bekannter Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff kontraindiziert. Weitere Kontraindikationen stellen schwere, sowie unkontrollierte Infektionen dar. Als Nebenwirkungen wurden Entzündungen des Nasenrachenraums, Kopfschmerz und Übelkeit beobachtet. Rituximab ist ein monoklonaler anti-CD20 Antikörper, der eine vorübergehende Depletion der (CD20-positiven) B-Zellen bewirkt. Rituximab kommt vor allem dann zum Einsatz wenn Kontraindikation (z. B. Lymphom in der Anamnese, latente TBC bei Kontraindikation für Tuberkulostatika, Vorliegen einer demyelinisierenden Erkrankung) für andere bDMARDs vorliegen. Rituximab wird i.v. appliziert. Infusionsassoziierte Reaktionen sind die häufigsten, beobachteten Nebenwirkungen.

Prinzipiell sollen alle bDMARDs mit einem sDMARD (bevorzugt MTX) aufgrund einer dadurch erzielten besseren Effektivität kombiniert werden. Eine Kombination von bDMARDS untereinander ist aufgrund erhöhter Nebenwirkungen nicht zielführend. Alsbald werden mit den Janus kinase Inhibitoren (JAK-Inhibitoren) neue Therapien zur Behandlung der RA zur Verfügung stehen. JAK-Inhibitoren greifen direkt in den Signaltransduktionsweg proinflammatorischer Zytokine ein. Mit Tofacitinib ist in den USA bereits der erste JAK-Inhibitor, zur Behandlung der RA zugelassen [19, 21‐23].