RSV in der Rheumatologie: Klinische Relevanz und neue Impfstoffe

In der Bevölkerung ist RSV vor allem wegen schwerer Infektionen bei Neugeborenen und Säuglingen bekannt und gefürchtet. Dies, da RSV in dieser Altersgruppe häufig mit Hospitalisationen und sogar Todesfällen einhergehen kann. Gesunde Kinder, Jugendliche und Erwachsene können asymptomatische Infektionen aufweisen [1], entwickeln aber meistens Erkältungssymptome, wie bei einer anderen viralen Atemwegserkrankung. Typischerweise kommt es zu Halsschmerzen, Rhinitis, Bronchitis und Fieber über wenige Tage. Husten haben fast alle Betroffenen. Die unspezifischen Atemwegsinfektsymptome einer RSV-Infektion lassen sich klinisch nicht von einer COVID-19- oder Influenza-Erkrankung unterscheiden [2]. Da die Immunität gegenüber RSV nach durchgemachter Infektion nur von begrenzter Dauer ist, sind wiederholte Infektionen möglich [3]. Wie Influenza folgt RSV einem typischen saisonalen Verlauf mit – in unseren Breitengraden – den meisten Infektionen zwischen November und März und einem Peak im Dezember oder Januar [4, 5]. Dabei ist typisch, dass schwere und mildere RSV-Saisons alternieren [4]. Dies ist auf die erworbene Immunität während einer Saison mit hoher Übertragungsrate zurückzuführen, die der Bevölkerung in der darauffolgenden Saison einen besseren Schutz bietet [6].

Die Wahrnehmung der Bedrohung durch RSV bei Erwachsenen wird maßgeblich von der Häufigkeit beobachteter schwerer Infektionen und den verfügbaren Daten zur Inzidenz beeinflusst [7]. Aufgrund der hohen Kosten für die PCR-Diagnostik aus einem Nasopharyngealabstrich und des Fehlens spezifischer antiviraler Therapien wird RSV häufig nicht getestet, da ein positives Ergebnis therapeutisch keine relevanten Konsequenzen mit sich bringt. Das führt dazu, dass die RSV-bedingte Krankheitslast bei Erwachsenen in der Literatur systematisch unterschätzt wird. [8‐10]. In den USA und der EU werden jährlich je etwa 160.000–180.000 Erwachsene wegen RSV hospitalisiert, und etwa 14.000 versterben am Infekt [11, 12]. Betrachtet man die Hospitalisierungsrate durch RSV bei > 65-Jährigen in den USA, liegt diese bei 130–960 pro 100.000 Personenjahren [13]. In Israel wird jede 500. Person über 75 Jahre jährlich wegen einer RSV-Infektion hospitalisiert [14]. Die Krankheitslast bei älteren Personen liegt somit im ähnlichen Zahlenbereich wie die von Influenza-Infektionen [7, 15]. Da während der COVID-19-Pandemie die Awareness und Verfügbarkeit von Multiplex-PCR-Tests weiter ausgebaut wurde und flächendeckende Viren-Abwassermonitoring-Systeme eingeführt wurden, wird die Krankheitslast voraussichtlich künftig besser erfasst werden [16].

Die saisonale Infektionsrate von RSV bei älteren Erwachsenen wird anhand von Serokonversionsdaten aus zentralen Kohortenstudien auf 3–7,2 % geschätzt [17, 18]. Bei etwa 25 % der symptomatischen Erwachsenenfälle kommt es zu einer Beteiligung der unteren Atemwege, die sich in Form von Bronchitis oder Pneumonie äussert [1]. Abb. 1 zeigt ein Beispiel einer RSV-Infektion mit Bronchiolitis. Wie bei Influenza oder COVID-19 gibt es auch bei RSV Risikofaktoren und -gruppen, die besonders für einen schweren Verlauf gefährdet sind. Diese sind in Tab. 1 zusammengefasst. Fast alle (92 %) Hospitalisationen betreffen Personen ab 65 Jahren, und über 90 % haben einen Risikofaktor [12]. Dabei stellt das Alter den wichtigsten Risikofaktor für eine Hospitalisation dar, mit besonderer Gefährdung der über 75-Jährigen. Weiterhin sind Lungenerkrankungen, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Lymphome, chronische Niereninsuffizienz, Organtransplantationen und Immunsuppression mit dem individuell höchsten Risiko vergesellschaftet [13, 17]. Etwa 4–10 % dieser Hochrisikogruppe sind jedes Jahr von einem RSV-Infekt betroffen [17, 18]. Vergleichsdaten zu Influenza suggerieren, dass RSV-Infektionen zwar seltener zu einer Hospitalisierung führen [19], im Falle einer Hospitalisierung RSV jedoch häufiger zu einer intensivmedizinischen Verlegung oder Notwendigkeit einer Beatmung führt [18, 19].

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Die Relevanz einer RSV-Infektion ergibt sich neben den akut schweren Verläufen auch aus den Folgeproblemen einer Infektion, wie ein 3,5-fach erhöhtes Herzinfarktrisiko in den 7 Tagen nach diagnostiziertem Infekt [20, 21], dem Einfluss auf das Gesamtwohlbefinden [22] und den assoziierten hohen Gesundheitskosten [23].

Personen mit rheumatoider Arthritis (RA) und anderer immunmediierter inflammatorischen Erkrankungen haben ein erhöhtes Risiko für Infektionen, bedingt durch krankheitsbezogene Faktoren, immunsuppressive Therapien und das Vorhandensein von Begleiterkrankungen.

Immunsuppressive Therapien, einschließlich Kortikosteroide, Methotrexat, Biologika (z. B. TNF-Hemmer, CTLA4-Blocker, Rituximab) und JAK-Hemmer erhöhen die Anfälligkeit für Virusinfektionen wie RSV. Organmanifestationen von rheumatischen Krankheiten wie die interstitielle Lungenerkrankung bei der systemischen Sklerose oder Dermatomyositis erhöhen zusätzlich das Risiko für respiratorische Komplikationen [32]. Gleiches gilt für Komorbiditäten, welche häufig sind bei rheumatologischen Patient:innen. Beobachtungsdaten deuten darauf hin, dass Personen mit rheumatischen Erkrankungen höhere Hospitalisierungsraten aufgrund von Atemwegsinfektionen aufweisen, obwohl spezifische Daten zu RSV im Vergleich zu Influenza oder Pneumokokken noch begrenzt sind. Eine systematische Übersichtsarbeit und Metaanalyse von Shi et al. (2022) hob die erhebliche Krankheitslast RSV-assoziierter akuter Atemwegsinfektionen (RSV-ARI) bei Erwachsenen mit Begleiterkrankungen, einschließlich RA, hervor [41]. Die Studie zeigte, dass Erwachsene mit Komorbiditäten eine signifikant höhere Inzidenz von RSV-ARI und damit verbundenen Hospitalisierungen aufwiesen. Dies erhöht die Sterblichkeitsrate und verändert bei rheumatologischen Patient:innen den Krankheitsverlauf, da die immunsuppressive Behandlung bei Hospitalisationen meist ausgesetzt werden muss [32]. Dies unterstreicht die entscheidende Rolle einer präventiven RSV-Impfung in dieser gefährdeten Gruppe.

Derzeit sind in der Schweiz (und Europa/USA) 3 RSV-Impfstoffe zugelassen. Dabei handelt es sich um zwei proteinbasierte Impfstoffe (Abrysvo® von Pfizer, Arexvy® von GSK) und einen mRNA-basierten Impfstoff (mResvia® von Moderna). Alle 3 Impfstoffe werden als Einzeldosis verabreicht. Sie zielen auf das Fusions(F)-Protein der Virushülle ab, welches RSV nutzt, um mit der Zellmembran der Atemwegsepithelzellen zu verschmelzen, nachdem es sich über das sogenannte G‑Protein an der Wirtszelle angeheftet hat. Je nach Struktur des G‑Proteins unterscheidet man zwischen den RSV-Typen A oder B. Beide RSV-Typen zirkulieren meist gleichzeitig. Ein weiterer Vorteil des F‑Proteins ist, dass es wenig viraler Evolution unterliegt und eine Immunantwort darauf länger wirksam ist, als dies bei hochvariablen Proteinen, wie z. B. beim Spike-Protein von SARS-CoV‑2 der Fall ist. Neben den durch die Impfungen induzierten neutralisierenden Antikörpern rufen die auf das F‑Protein ausgerichteten Impfstoffe eine robuste T‑Zell-Antwort hervor. Von diesen wird angenommen, dass sie wesentlich zur Verhinderung schwerer RSV-Verläufe beitragen [26, 42].

Der nichtadjuvantierte, bivalente rekombinante RSVpreF-Proteinimpfstoff Abrysvo® (Pfizer) richtet sich gegen die RSV-Subgruppen A und B (insgesamt 120 µg Antigen, 60 µg pro Subgruppe) und ist für Erwachsene ab 60 Jahren zugelassen. In der Zulassungsstudie zeigte Abrysvo® eine Wirksamkeit von 66,7 % gegen leichtere bzw. 85,7 % gegen schwerere RSV-assoziierte untere Atemwegsinfektionen [43].

Der Impfstoff Arexvy® (GSK) ist ein rekombinanter RSVpreF3-Proteinimpfstoff für Erwachsene ab 60 Jahren. Im Gegensatz zu Abrysvo® ist Arexvy® mit dem Adjuvans AS01E formuliert, das über die Aktivierung von Toll-like-Rezeptor 4 (TLR-4) die angeborene Immunität stimuliert und die T‑Zell-Antworten verstärkt. Das gleiche Adjuvanssystem wird auch im rekombinanten Herpes-Zoster-Impfstoff Shingrix® verwendet. In der Zulassungsstudie zeigte Arexvy® in der ersten RSV-Saison eine Wirksamkeit von 67,2 % gegen leichtere und 78,8 % gegen schwere Infektionen der unteren Atemwege [44].

Der dritte Impfstoff, mResvia® (mRNA-1345, Moderna), ist ein mRNA-basierter Impfstoff, der für Personen ab 60 Jahren zugelassen ist. Er kodiert das stabilisierte Präfusions-F-Protein und verwendet die gleiche Lipidnanopartikel-Formulierung wie Spikevax® (COVID-19-Impfstoff von Moderna), um die mRNA zu stabilisieren. In Studien zeigte mRNA-1345 eine Wirksamkeit von 83,7 % gegen leichte bzw. 82,4 % gegen schwerere RSV-assoziierte Infekte der unteren Atemwege [45].

Es ist wichtig anzumerken, dass die Zulassungsstudien nichtidentische Falldefinitionen für schwere RSV-Infekte verwendet haben. Somit sind die Wirksamkeitsdaten der Studien nicht 1:1 vergleichbar. Real-world-Evidenz bestätigte unterdessen jedoch die sehr gute Schutzwirkung der Impfungen, insbesondere gegen schwere Verläufe [46, 47].

Insgesamt haben die 3 Impfstoffe ein sehr gutes Sicherheitsprofil. Wie bei den meisten Impfstoffen sind lokale Reaktionen an der Injektionsstelle („lokale Reaktogenität“) die am häufigsten beschriebene Nebenwirkung. Die lokale Reaktogenität war bei dem AS03-adjuvantierten Impfstoff und dem mRNA-Impfstoff mResvia® deutlich häufiger als bei dem nichtadjuvantierten Proteinimpfstoff (12 % bei Abrysvo®, 61 % bei Arexvy® und 56 % bei mRNA-1345; [43‐45]). Systemische Reaktionen wie Müdigkeit, Kopfschmerzen, Myalgien oder Arthralgien waren in der Regel mild ausgeprägt und betrafen etwa jede 10. bis 3. geimpfte Person. In der Abrysvo®-Studie trat bei einem Teilnehmer ein Guillain-Barré-Syndrom (GBS) auf. Post-Marketing-Daten deuten auf ein sehr seltenes Risiko für GBS nach RSV-Impfung mit proteinbasierten Impfstoffen hin. Die FDA schätzt dieses Risiko auf etwa 10 zusätzliche Fälle pro 1 Mio. geimpfter Personen ab 60 Jahren. Für den mRNA-Impfstoff liegen dazu noch keine ausreichenden Daten vor. Vorhofflimmern wurde ebenfalls selten beobachtet. Nach Abrysvo® traten innerhalb eines Monats 10 Fälle in der Impfgruppe gegenüber 4 in der Placebogruppe auf; auch nach Arexvy® wurden vermehrt Episoden innerhalb von 30 Tagen berichtet [44, 48]. Für den mResvia® Impfstoff gibt es bisher kein Signal für Vorhofflimmern [45]. Die Gesundheitsbehörden weltweit beurteilen die Vorteile der Impfung als deutlich höher im Vergleich zum Risiko dieser seltenen Nebenwirkungen. Die Nebenwirkungen werden weiter engmaschig kontrolliert.

Der RSV-Impfstoff schützt Einzelpersonen vor einer RSV-Infektion, insbesondere vor schweren Verläufen. Ein Einfluss auf die Übertragung des Virus bei Erwachsenen konnte bisher nicht nachgewiesen werden. Hauptüberträger von RSV sind Kinder [49]. Daher liegt der Schwerpunkt der Impfung auf dem individuellen Schutz und nicht auf dem Schutz von anderen. Folglich richten sich die Impfempfehlungen gezielt an Risikogruppen, um Krankenhausaufenthalte, schwere Krankheitsverläufe und Todesfälle zu reduzieren und nicht an Angehörige oder Medizinpersonal. Die Impfempfehlungen in der Schweiz, den deutschsprachigen Ländern und der USA sind in Tab. 2 zusammengefasst.

Da in den klinischen Zulassungsstudien nur ein Teil der Personen relevante Vorerkrankungen hatte und die Wirksamkeit der Impfungen gegen RSV-bedingte Hospitalisierungen aufgrund weniger Events ungenügend beschrieben werden konnte, sind Real-world-Daten wichtig. Spezifische Daten zur RSV-Impfstoffwirksamkeit bei immunsupprimierten Personen sind noch limitiert, zeigen jedoch ebenfalls vielversprechende Ergebnisse hinsichtlich der Wirksamkeit. Eine Fall-Kontroll-Studie untersuchte die Wirksamkeit bei älteren Personen (Durchschnittsalter: 75 Jahre) mit einem hohen Anteil von Komorbiditäten (93 %). Relevant war dabei, dass etwa einer von 7 immunsupprimiert war. Die Impfwirksamkeit zur Reduktion von Hospitalisationen oder Besuchen auf einer Notaufnahme wurde in dieser Studie auf 89–91 % geschätzt [50]. Eine weitere Studie untersuchte die Wirksamkeit der RSV-Impfung bei Erwachsenen ab 60 Jahren, einschliesslich Personen mit immunsuppressiven Erkrankungen. Die Resultate zeigten, dass die beiden Proteinimpfstoffe (Arexvy® und Abrysvo®) auch bei immungeschwächten Erwachsenen zu etwa 73 % wirksam gegen RSV-assoziierte Hospitalisierungen war. Dies weist auf einen erheblichen Schutzeffekt in dieser Hochrisikogruppe hin [46]. Dies wird weiter unterstützt durch eine Studie zu Antikörperantworten („Immunogenizität“) durch RSV-Impfungen: In diesem Fall wurden die zwei Proteinimpfstoffe Abrysvo® oder Arexvy® in verschiedenen Gruppen von immungeschwächten Personen, darunter Personen mit hämatologischen Malignomen, solider Organtransplantation, hämatopoetischen Stammzelltransplantation und Autoimmunerkrankungen untersucht [51]. Insgesamt waren Immunantworten in allen Gruppen nachweisbar, variierten jedoch deutlich in Abhängigkeit von der Grunderkrankung und der Art der Behandlung. Stammzelltransplantierte Personen zeigten insgesamt die schwächsten Antikörperantworten, während Personen mit Autoimmunerkrankungen Immunantworten aufwiesen, die denen immunkompetenter Personen ähnelten [51]. Letzteres ist vielversprechend in Bezug auf die zu erwartende Wirksamkeit bei rheumatologischen Patient:innen unter Immunsuppression. Weitere Daten aus kontrollierten Studien und Beobachtungsstudien aus dem Versorgungsalltag sind nötig, um die langfristige Wirksamkeit und Sicherheit der Impfung bei dieser vulnerablen Bevölkerungsgruppe weiter zu evaluieren [52].

In der Schweiz sind aktuell alle 3 Impfstoffe erst ab 60 Jahren zugelassen, mit Ausnahme von Abrysvo®, was zusätzlich die Zulassung für Schwangere zur maternalen Immunisierung zum passiven Schutz des Säuglings hat. Bei Impfungen ausserhalb der Personen- oder Altersgruppe handelt es sich um einen Off-label-Einsatz (Tab. 2). Die Zulassungsprogramme der Impfstoffhersteller beinhalten jedoch Studien von jüngeren Risikopersonen und könnten künftig zu einer Zulassung in dieser Personengruppe führen.

Die Schweizer RSV-Impfempfehlung für Erwachsene [53], wie auch die Empfehlung von den Gesundheitsbehörden von Österreich [54] und Deutschland [55], weisen darauf hin, dass eine Off-Label-Impfung bei Personen mit schwerer Immunschwäche oder anderen relevanten Grunderkrankungen in der Altersgruppe von 18 bis 59 Jahren in Erwägung gezogen werden kann. Die Deutsche Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin (DGP) empfiehlt die Impfung für Erwachsene jeden Alters mit schweren pulmonalen oder kardiovaskulären Vorerkrankungen sowie für Personen mit ausgeprägter Immunschwäche [56]. Dies soll nach individueller Beratung durch die behandelnden medizinischen Fachpersonen erfolgen. Die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie (DGHO) empfiehlt die RSV-Impfung für immungeschwächte Patient:innen mit hämatologischen oder onkologischen Erkrankungen ab 18 Jahren („off-label“; [57]).

Die Kosten für Off-label-Impfungen werden in der Regel nicht von den Krankenversicherern übernommen. Dies bedingt eine sorgfältige Patient:innen-Information sowie einen partizipativen Entscheidungsprozess [58]. Dabei soll das Risiko eines schweren Verlaufs im Falle einer Infektion mit der erwarteten, resp. für einzelne Gruppen bereits bekannten, Impfwirksamkeit und Sicherheit abgewogen werden. Zudem sollte die Information die fehlende Kostenübernahme (Kostengutsprachegesuch kann im Einzelfall Kostenübernahme sichern) und das Fehlen einer effektiven antiviralen RSV-Therapie beinhalten.

Bei der Impfung mit Abrysvo® von Schwangeren geht es um einen passiven Schutz des Säuglings vor RSV ab der Geburt bis zum Alter von 6 Monaten. Dies kann durch die Immunisierung von Schwangeren zwischen der 32. und 36. Schwangerschaftswoche erzielt werden und wird durch RSV-neutralisierende Antikörper, die über die Plazenta übertragen werden, vermittelt. Relevant ist dies für Säuglinge, deren Geburtstermin vor Ende März liegt und die somit saisonal durch RSV bedroht sind. Die Impfung von Schwangeren konnte in der Säuglingsgruppe schwere, durch RSV verursachte Erkrankungen der unteren Atemwege innerhalb von 180 Tagen um 69,4 % verringern [59]. Das gute Sicherheitsprofil der Impfung führte daher zu einer positiven Nutzen-Risiko-Bewertung. Als Alternative steht zum Schutz von Neugeborenen auch der langwirksame monoklonaler Antikörper Nirsevimab (Beyfortus®) zur Verfügung (Schutzwirkung von 74,5 % vor RSV-Infektion, welche einer ärztlichen Behandlung bedarf [60]).

Alle 3 Impfstoffe zeigen einen sehr guten Schutz vor schwerer Infektion während der 1. Saison. Die Immunität nimmt mit zunehmender Dauer nach der Impfung leicht ab, bleibt aber für alle 3 Impfstoffe mindestens 2 Saisons sehr hoch [61, 62]. Zudem ergab sich kein Vorteil von einer 2. Dosis in der 2. Saison bezüglich Schutzwirkung. Für den adjuvantierten Impfstoff Arexvy® wurde bisher sogar ein anhaltender Schutz für mindestens 3 Jahre nach einer einzelnen Dosis gezeigt [61]. Bei den RSV-Impfungen handelt es sich also nicht um eine jährlich zu wiederholende Impfung. Ob und wann eine Auffrischimpfung indiziert ist, wird aktuell weiter untersucht. Wegen der leichten Abnahme der Schutzwirkung der Impfung abhängig von der Zeit empfiehlt es sich, die erste Verabreichung idealerweise im Herbst – also vor Beginn der saisonalen RSV-Welle – zu verabreichen.

Sowohl die gleichzeitige Verabreichung der RSV-Impfung mit einer COVID-19- als auch mit einer Influenza-Impfung ist möglich [53]. Studien haben gezeigt, dass die gleichzeitige Verabreichung dieser Impfstoffe sicher und wirksam ist [63‐66]. Es wird jedoch empfohlen, die Impfstoffe an verschiedenen anatomischen Stellen zu verabreichen, um das Risiko lokaler Reaktionen zu minimieren [67].