Pulmonale Beteiligung bei systemischer Sklerose

Die PH wird gemäß World Health Organization (WHO) in 5 Gruppen unterteilt, je nachdem welche hämodynamische Konstellation sowie Begleiterkrankung vorliegt [2].

Die häufigste PH-Form bei SSc ist die pulmonal-arterielle Hypertonie (PAH), bei der primär die Lungengefäße von der Erkrankung betroffen sind (Gruppe-1-PH). Hier kommt es zu einem unumkehrbaren Gefäß-Remodeling der Pulmonalarterien (Abb. 1) und dadurch zu einer Erhöhung des pulmonalen Gefäßwiderstands auf > 2 „wood units“, die in weiterer Folge zu einer Nachlasterhöhung des rechten Ventrikels und unbehandelt zu Rechtsherzversagen und Tod führt. Für diese Gruppe der PH sind die klassischen bekannten PAH-Medikamente zugelassen [2].

Die Grenze für die Diagnose einer PAH wurde in den aktuellen europäischen Leitlinien der PH beim mittleren Druck von ≥ 25 auf > 20 mm Hg und beim pulmonal-vaskulären Widerstand von 3 auf 2 „wood units“ geändert [2].

Bei der SSc kann die korrekte Klassifizierung der PH Schwierigkeiten bereiten, wenn begleitend eine Beteiligung des Lungenparenchyms (SSc-ILD) vorliegt, die ebenfalls zu einer PH führen kann (Gruppe-3-PH). In diesem Fall handelt es sich dann um eine PH, die mit einer Lungenerkrankung primär assoziiert ist, und nicht um die „klassische“ PAH. Für diese Gruppe der PH werden die gezielten PAH-Medikamente in Europa nicht empfohlen, können aber in spezialisierten Zentren individuell erwogen werden, insbesondere in Fällen einer schweren PH [2].

Die Klassifizierung wird weiters erschwert, da PatientInnen mit SSc auch andere Komorbiditäten aufweisen können. Speziell bei der SSc kann es zu einer Fibrosierung des linken Ventrikels kommen. Daraus resultiert dann eine Linksherzerkrankung mit Erhöhung des pulmonalarteriellen Verschlussdrucks (PAWP = Druck im linken Vorhof) auf über 15 mm Hg, was einer postkapillaren PH entspricht. Liegt diese Konstellation vor, wird die PH in die WHO-Gruppe 2 eingeteilt. Bei den betreffenden PatientInnen sollten keine gezielten PAH-Medikamente eingesetzt werden, da wiederholt gezeigt werden konnte, dass diese sich negativ auf das Überleben auswirken. Die Optimierung der zugrunde liegenden Linksherzerkrankung (Gewichtsreduktion, Lebensstiloptimierung, Herzinsuffizienzmedikation etc.) wird hier empfohlen [2].

Eine weitere Ursache der pulmonalen Hypertonie, die auch bei der SSc vorkommen kann, ist die chronisch-thromboembolische PH (= CTEPH; Gruppe-4-PH), die in ca. 0,5–2 % aller PatientInnen nach einer symptomatischen Lungenembolie auftreten kann. Neben der operativen Sanierung (Pulmonalisendarterektomie), die den Goldstandard darstellt, sind auch die gezielten PAH-Medikamente in dieser Gruppe zugelassen [2].

Wie hier gut ersichtlich ist, sind die Ursachen und damit auch das klinische Management der PH bei SSc sehr divers und komplex. Bei Verdacht auf PH sollte daher eine ausführliche Diagnostik in einem spezialisierten Zentrum erfolgen. Damit wird sichergestellt, dass die PatientInnen die richtige Diagnose (PH-Klassifikation) und eine dementsprechend adäquate Therapie erhalten.

Aus dem Blickwinkel der PH spielt die SSc eine besondere Rolle, da sie für 15–30 % aller PAH-Fälle in großen Registern verantwortlich ist [3]. Umgekehrt liegt die Prävalenz von PAH in SSc-Registern bei ca. 5–12 % [4] mit einer Inzidenz von 0,6–2 Fällen pro 100 PatientInnenjahre [5‐7]. Bei SSc-PatientInnen mit einem Hochrisikoprofil, z. B. bei Vorliegen einer verminderten Diffusionskapazität < 60 %, ist die Prävalenz mit 19 % sogar noch höher [8]. Wichtig anzumerken ist, dass in französischen sowie deutschen Registern ca. 30–50 % aller SSc-PH-Fälle postkapillarer Ursache waren (also in erster Linie nicht durch eine PAH, sondern am ehesten durch eine Linksherzerkrankung bedingt; [4, 8]), was die Bedeutung der korrekten klinischen Charakterisierung noch weiter untermauert. Neben der deutlich erhöhten Inzidenz der PAH bei SSc leiden die PatientInnen häufig auch an einer aggressiveren Form der PAH, die mit sogar noch höherer Mortalität verbunden ist als die idiopathische PAH. Zusätzlich zeigte sich im französischen Register, dass die PatientInnen im Mittel bereits 6 Jahre nach SSc-Diagnosestellung eine PAH entwickelt hatten [6].

Klinisch präsentieren sich betroffene PatientInnen eher unspezifisch mit einer Belastungsdyspnoe als Leitsymptom, aber auch mit Müdigkeit, Angina pectoris, einer Synkope oder selten mit Husten oder Hämoptysen. Die Ruhedyspnoe sowie Zeichen der Rechtsherzdekompensation (Knöchelschwellung, Aszites) sind Zeichen einer fortgeschrittenen Erkrankung [2].

Der Goldstandard für die Diagnose einer PH, egal welcher Ursache, ist die invasive Rechtsherzkatheteruntersuchung. Wichtige Hinweise auf eine PH liefern im klinischen Alltag Routineuntersuchungen wie die Auskultation (betonter zweiter Herzton, Pansystolikum aufgrund der Trikuspidalklappeninsuffizienz), das EKG (Rechtstyp, rechtsventrikulärer „strain“ V2–V4, [in]kompletter Rechtsschenkelblock), die Röntgenuntersuchung des Thorax (Dilatation des Truncus pulmonalis, Rechtsherzhypertrophie) und die Laboruntersuchung (erhöhtes NT-pro-BNP). Die Lungenfunktion zeigt bei PH, wenn nicht gleichzeitig eine Lungenerkrankung vorliegt, einen unauffälligen Befund (evtl. leichtgradige Restriktion). Die DLCO ist jedoch meist leicht- bis mittelgradig reduziert, was oft mit einer respiratorischen Partialinsuffizienz einhergeht (pO₂ vermindert, pCO₂ normal oder ggf. durch Hyperventilation vermindert). Das wichtigste nichtinvasive diagnostische Tool stellt die Rechtsherzechokardiographie mit Abschätzung des systolischen Pulmonalarteriendrucks (sPAP) und der rechtsventrikulären Funktion und Dimensionen des rechten Herzens dar (Abb. 2). Ist das Trikuspidalinsuffizienzsignal > 3,4 m/s, ist die Wahrscheinlichkeit des Vorliegens einer PH hoch. Aufgrund des erhöhten Risikos, eine PH zu entwickeln, sollten SSc-PatientInnen einmal jährlich auf das Vorliegen einer PH mittels Echokardiographie gescreent werden [2].

Erhärtet sich der Verdacht auf eine PH, sollte die Vorstellung im spezialisierten Zentrum zur weiteren invasiven Abklärung mittels Rechtsherzkatheter erfolgen. Da SSc-PatientInnen eine besonders vulnerable Gruppe darstellen und einer möglichst frühzeitige PH-Abklärung bedürfen, kann die Überweisung sehr niederschwellig gehalten werden [9].

In den letzten Jahren rückte die Früherkennung des Lungenhochdrucks immer mehr in den Fokus. Noch bis vor Kurzem wurde der Lungenhochdruck mit einem mittleren pulmonalen Druck von ≥ 25 mm Hg definiert. In den aktuellen europäischen PH-Leitlinien wurde diese Grenze auf 20 mm Hg gesenkt [2] – erstens, da gezeigt werden konnte, dass dieser Druck die physiologische Grenze der Norm widerspiegelt [10], und zweitens, da mehr und mehr Studien darauf hinweisen, dass bereits eine milde pulmonale Druckerhöhung (i.e. zwischen 21 und 24 mm Hg) prognostisch relevant ist [11]. Die neue Definition lässt somit eine frühere Diagnose und ggf. frühere Therapie des Lungenhochdrucks zu.

Eine zweite Möglichkeit, einen Lungenhochdruck frühzeitig zu erkennen, stellt die Belastungsuntersuchung dar. Speziell bei SSc-PatientInnen, die normale Ruhewerte aufweisen, konnte gezeigt werden, dass ein überproportionaler pulmonaler Druckanstieg bei Belastung („Belastungs-PH“) eine zukünftige Ruhe-PH vorhersagen kann [12, 13]. Zusätzlich ist die Belastungs-PH auch ein unabhängiger Parameter für das Langzeitüberleben bei SSc-PatientInnen [14, 15]. Somit ist die Untersuchung bei Belastung in diesem Kollektiv nicht nur diagnostisch, sondern auch prognostisch relevant. Eine spezifische PAH-Therapie ist bei Belastungs-PH jedoch derzeit, außerhalb klinischer Studien in Expertenzentren, nicht indiziert [9].

Die Therapiemöglichkeiten basieren auf der im Einzelfall vorliegenden PH-Form (PH-Klassifikation). Bei der PAH haben sich die Therapiemöglichkeiten in den letzten Jahrzehnten vervielfältigt, sind abhängig vom Schweregrad und sollen im Verlauf nach regelmäßiger klinischer Reevaluierung je nach Ansprechen weiter angepasst werden. Die 3 Hauptpfeiler einer akkuraten Therapie beinhalten supportive Maßnahmen (LTOT, Rehabilitation, körperliches Training, psychologische Unterstützung, diuretische Therapie), die PAH-spezifische medikamentöse Therapie je nach Risikoprofil und die ständige Reevaluierung einer bestehenden Therapie [2].

Bei 50–65 % aller SSc-Patientinnen lassen sich in der hochauflösenden Computertomographie (HRCT) basal betonte interstitielle Veränderungen unterschiedlichen Ausmaßes nachweisen. In vielen Fällen sind diese im Verlauf progredient und die fortschreitende SSc-ILD ist letztendlich mit einem Drittel aller Todesfälle die häufigste zum Tod führende Komplikation bei SSc-PatienInnen. Aus diesem Grund ist bei allen PatientInnen ein frühzeitiges und regelmäßiges SSc-ILD-Screening unbedingt erforderlich. Wesentliche Risikofaktoren für eine progrediente SSc-ILD sind die diffuse kutane SSc, männliches Geschlecht, Anti-Scl-70-/Anti-Topoisomerase-I-Antikörper [16, 17].

Die SSc ist eine Erkrankung, bei der im Allgemeinen zu Beginn nicht die respiratorische Symptomatik führend ist. Oftmals beginnt das später komplexe Krankheitsbild mit dem Raynaud-Phänomen. Dieses zeigt sich bei limitierter kutaner SSc in vielen Fällen schon 5–10 Jahre vor Manifestation anderer Symptome oder im Fall der diffusen kutanen SSc auch 1–2 Jahre vor anderen Symptomen [18]. Zur Frühdiagnose hat hier besonders die Kapillarmikroskopie einen großen Stellenwert. Bei der initialen Diagnosestellung helfen die Klassifikationskriterien des American College of Rheumatology (ACR) bzw. der European League Against Rheumatism (EULAR).

Kommt es im weiteren Verlauf der Erkrankung zu einer interstitiellen Lungenbeteiligung, zeigt sich diese im Allgemeinen über langsam progrediente Symptome in Form von trockenem Husten, Dyspnoe und auskultatorisch basalem Knistern. In seltenen, schweren Fällen kann es zu einer reduzierten Brustmobilität kommen [19]. Auch wenn die respiratorische Symptomatik oft erst zu einem späteren Zeitpunkt auftritt, gibt es in Form der „SSc sine scleroderma“ eine Unterform der SSc, bei der sie führend ist [20].

Bei Erstvorstellung soll in allen Fällen zeitnah eine pulmologische Evaluierung inklusive Auskultation (basales Knisterrasseln bei Fibrose), eine HRCT des Thorax und eine umfassende Lungenfunktionsprüfung erfolgen.

PatientInnen mit SSc-ILD präsentieren sich häufig mit unspezifischen Symptomen wie zunehmender Dyspnoe und trockenem Husten, die über Monate bis Jahre fortschreiten können. Diese Symptome sind jedoch nicht spezifisch für ILD und können bei anderen pulmonalen oder kardialen Erkrankungen auftreten.

Daher ist bei SSc-Patienten eine systematische Screeningstrategie unerlässlich. Regelmäßige klinische Beurteilungen und anamnestische Erhebungen helfen, subtile Anzeichen einer ILD frühzeitig zu erkennen und entsprechende Diagnostik gezielt einzusetzen.

Lungenfunktionstests sind wesentliche Bestandteile der Diagnose und Verlaufsbeobachtung von SSc-ILD. Typische Veränderungen sind ein restriktives Lungenfunktionsprofil mit herabgesetzter forcierter Vitalkapazität (FVC) und reduzierter Diffusionskapazität für Kohlenmonoxid (DLCO; [21]). Dennoch gibt es zahlreiche Patienten, die trotz normaler Lungenfunktionstests bereits eine Fibrose in der Bildgebung aufweisen [21]. Daher stellt die Lungenfunktionsdiagnostik kein adäquates Screeningtool dar, ist jedoch sehr wichtig in der Verlaufsbeobachtung [22‐25].

Besonders in Kombination zeigen sich die FVC und die DLCO als gute Parameter zur Krankheitsprogressionsbeurteilung. So zeigen Goh et al. in ihrer Studie aus dem Jahr 2017, dass ein Abfall der FVC um > 10 % vom Ausgangswert bzw. 5–9 % innerhalb eines Jahrs und/oder ein Abfall der DLCO um > 15 % innerhalb eines Jahrs einen progredienten Krankheitsverlauf darstellen [26].

Das Risiko der Entwicklung von Lungenschäden ist besonders in den ersten Jahren nach Auftreten der Krankheit erhöht. Daher empfehlen sich besonders zu Beginn regelmäßige Lungenfunktionstests alle 4–6 Monate inklusive FVC und DLCO, zumindest in den ersten 3–5 Jahren [27]. Sollte es innerhalb dieses Zeitraums nicht zu einer SSc-ILD gekommen oder die Lungenfunktion stabil sein, können die Kontrollen auf einmal pro Jahr reduziert werden.

Die HRCT des Thorax ist das zentrale diagnostische Instrument zum frühzeitigen Ausschluss einer SSc-ILD. Sie bietet eine detaillierte radiologische Darstellung der Lungenstruktur und erlaubt die Identifizierung spezifischer pathologischer Muster, die für die Erkrankung charakteristisch sind. Eine HRCT-Untersuchung sollte zeitnah bei allen, inklusive pulmonal asymptomatischen, SSc-Patienten nach initialer SSc-Diagnosestellung erfolgen [28].

Das häufigste auftretende radiologische Muster bei einer SSc-ILD ist die nichtspezifische interstitielle Pneumonie (NSIP: überwiegend Milchglasinfiltrate, kein „honeycombing“, keine ausgeprägten Traktionsbronchiektasen) mit 70–80 %, gefolgt von der gewöhnlichen interstitiellen Pneumonie (UIP: wenige oder keine Milchglasinfiltrate aber „honeycombing“ oder ausgeprägte Traktionsbronchiektasen) in 10 % der Fälle (Abb. 3; [29]).

HRCT-Muster bei SSc-ILD:

Radiologische Zeichen einer pulmonalen Fibrose finden sich bei bis zu 90 % aller SSc-PatientInnen, Milchglasinfiltrate bei 50 % [29], „honeycombing“ bei bis zu einem Drittel der Patienten [30]. Das Ausmaß der Lungenveränderungen in der HRCT-Untersuchung korreliert invers mit der FVC und hängt stark mit der Mortalität zusammen [31]. Ein Lungenemphysem kann unabhängig von den bereits genannten Mustern vorhanden sein, wobei eine kombinierte pulmonale Fibrose mit auch Lungenemphysem in etwa 7–18 % der Patienten mit SSc-ILD auftritt und mit einer schlechteren Prognose assoziiert ist [32‐34].

Weitere, nichtlungenspezifische Veränderungen in der HRCT bei systemischer Sklerose können ein erweiterter Ösophagus, Weichteilkalzifikationen und vergrößerte mediastinale Lymphknoten sein [35‐37].

Die Thoraxsonographie zur frühzeitigen Erkennung einer SSc-ILD wird zunehmend diskutiert. Zum primären SSc-ILD-Screening wird aber zunächst weiterhin die HRCT empfohlen. Bei asymptomatischen PatientInnen mit einem unauffälligen HRCT zum Zeitpunkt der SSc-Erstdiagnose kann jedoch zur Verlaufskontrolle die jährliche transthorakale Ultraschalluntersuchung erwogen werden. Bei Vorliegen eines positiven Lungenultraschallbefunds wird dann eine ergänzende HRCT zur weiterführenden Abklärung als nichtinvasiver Goldstandard der ILD-Diagnose empfohlen [38].

Die Bronchoskopie (BSK) spielt lediglich eine ergänzende Rolle in der Diagnostik der SSc-ILD. Sie wird vornehmlich dann verwendet, wenn die Diagnose unklar bleibt oder zusätzliche Informationen zur Beurteilung der Krankheit erforderlich sind.

Eine bronchoalveoläre Lavage (BAL) präsentiert sich in etwa 50 % aller SSc-ILD-PatientInnen mit unspezifischen Auffälligkeiten [39]. Häufig findet sich eine erhöhte Zellzahl, eine erhöhte relative Zahl an Neutrophilen und/oder Eosinophilen, seltener auch eine vermehrte Lymphozytenzahl verbunden mit einer Herabsetzung der CD4-CD8-Ratio [40]. Ein prognostischer Nutzen der BAL zeigte sich bisher jedoch nicht [41].

Eine histologische Probengewinnung mittels Lungenbiopsie ist nur bei unklaren radiologischen Befunden oder Verdacht auf Malignität indiziert. Die vorherrschenden histologischen Muster sind auch hier die NSIP und die UIP [42‐44]. Zum Zeitpunkt der Lungentransplantation ist das UIP-Muster am häufigsten vertreten [45].

Da sich aus der BSK derzeit noch keine eindeutige diagnostische, prognostische oder therapeutische Konsequenz ergibt, sollte sie nicht routinemäßig bei PatientInnen mit diagnostizierter SSc-ILD angewendet werden. Derzeit liegen noch nicht genug Daten vor, um zu sagen, ob der Einsatz von Kryobiopsien hieran etwas ändert [46]. Dennoch können Bronchoskopien in Einzelfällen bei Infektionen, unklaren radiologischen Befunden oder fraglichen Differenzialdiagnosen zur weiterführenden Abklärung angewandt werden.

Die Bestimmung autoimmuner Marker spielt eine unterstützende Rolle bei der Diagnose und Risikobewertung von SSc-ILD. Der Nachweis von Anti-Scl-70(Anti-Topoisomerase-I)-Antikörpern ist mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung einer SSc-ILD assoziiert, während Antizentromerantikörper eher mit einem erhöhtem Risiko für eine SSc-assoziierte PH korrelieren [47‐49].

Auch Entzündungsmarker können in der prognostischen Beurteilung eine wichtige Rolle spielen. Phänotypen mit permanent erhöhten Entzündungswerten (C-reaktives Protein > 5 mg/l) zeigten laut Guler et al. ein bis zu 6‑fach erhöhtes Mortalitätsrisiko 5 Jahre nach Beginn der Studie verglichen mit SSc-ILD-Patienten, deren Entzündungsparameter im Normbereich lagen [50].

Ziele der Therapie sind die Verbesserung der Lebensqualität, eine Reduktion respiratorischer Symptome, eine Verbesserung oder zumindest Stabilisierung der Lungenfunktion bzw. Aufhalten/Verlangsamung der progredienten interstitiellen Veränderungen sowie schlussendlich ein verbessertes Gesamtüberleben.

Zur Erstlinientherapie werden aktuell Mycophenolat, Rituximab, Tocilizumab und Cyclophosphamid als Immunsuppressiva und Nintedanib als antifibrotische Substanz empfohlen [51].

Da die frühen Stadien der SSc-ILD vorwiegend inflammatorisch getriggert sind – was sich auch in den typischen radiologischen Veränderungen mit überwiegend Milchglasinfiltraten, im Verlauf zunächst häufig einem NSIP-Muster entsprechend – nachvollziehen lässt, liegt das primäre Hauptaugenmerk der medikamentösen Therapie auf der Immunsuppression. Es kann jedoch je nach Ausmaß der interstitiellen Veränderungen oder bei rascher Progression sinnvoll sein, eine kombinierte immunsuppressive oder kombiniert immunsuppressiv-antifibrotische Therapie bereits bei Diagnosestellung oder im Krankheitsverlauf zu etablieren. Bei rein fibrotischen Veränderungen ohne Anhalt für eine intrapulmonale Inflammation steht dagegen die antifibrotische Therapie der SSc-ILD im Vordergrund. Die Intensität der Immunsuppression richtet sich in diesem Fall primär nach der Aktivität der extrapulmonalen Krankheitsmanifestation.

Aufgrund der Komplexität und des relevanten Morbiditäts- und Letalitätsrisikos der SSc-ILD sollten Therapieentscheidungen daher in jedem Fall im Rahmen einer multidisziplinären Fallbesprechung (ILD-Board) unter Berücksichtigung rheumatologischer, pulmologischer, radiologischer und ggf. histopathologischer Gesichtspunkte getroffen werden. Eine unter Umständen auch mehrfache Wiederholung des ILD-Boards kann je nach Krankheitsaktivität, Therapieansprechen, Auftreten schwerwiegender Neben- oder Wechselwirkungen der Therapien sinnvoll sein.