Pharmakogenetik in der Onkologie: 5-Fluorouracil und die Dihydropyrimidin-Dehydrogenase

 

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Zusammenfassung

5-Fluorouracil (5-FU) bildet die Grundlage der Chemotherapie fortgeschrittener kolorektaler Karzinome sowie einer Reihe weiterer solider Tumoren. Etwa 9 % der Patienten erleiden schwere, teilweise lebensbedrohliche und unerwünschte Wirkungen einer 5-FU-Therapie, deren Auftreten anhand konventioneller klinischer und pharmakokinetischer Kriterien nicht sicher prognostizierbar ist. Die systemische Exposition gegenüber 5-FU wird wesentlich durch das genetisch polymorphe Enzym Dihydropyrimidin Dehydrogenase (DPD) bestimmt. Eine DPD-Defizienz korreliert eng mit 5-FU-induzierter Toxizität und eine Vielzahl nicht-synonymer Varianten ist bei betroffenen Patienten nachgewiesen worden.

Die Exon-14-Skipping-Mutation ist der am häufigsten mit schweren 5-FU-bedingten Nebenwirkungen assoziierte Gendefekt, der bei Betroffenen 10-mal häufiger als in der Allgemeinbevölkerung beschrieben wurde. Eine vergleichbare Bedeutung scheint dem 2846A>T-Polymorphismus zuzukommen, der zu einem Aminosäureaustausch führt. Während die kausale Rolle vorzeitiger Stop-Codons, die vermutlich auf Spontanmutationen zurückgehen, sehr wahrscheinlich ist, ist die pathophysiologische Relevanz einer Reihe weiterer Aminosäurevarianten noch ungeklärt.

Patienten, die einen Hochrisikogenotyp aufweisen, sollten nicht oder nur, wenn therapeutische Alternativen fehlen, mit 5-FU behandelt werden. Eine komplette Genotypisierung für das kodierende DPYD-Gen vor Therapiebeginn wäre aus Gründen der Arzneimittelsicherheit bereits jetzt wünschenswert, auch wenn nur ein kleinerer Teil der Patienten profitieren würde. Obwohl die Bestimmung der DPD-Aktivität in vivo den Vorteil böte, alle genetischen und nichtgenetischen Einflüsse abzubilden, steht ein solches Verfahren für die Routineanwendung derzeit nicht zur Verfügung. Eine prospektive Genotypisierung für die Exon-14-Skipping- und die 2846A>T-Polymorphismen ließe eine Reduktion schwerer Fälle von 5-FU-induzierter Toxizität von ca. 25 % erwarten. Es ist zu hoffen, dass kosteneffiziente Screeningmethoden die Implementierung der DPYD-Genotypisierung in die klinische Routine in Zukunft ermöglichen werden.

Summary

5-fluorouracil (5-FU) forms the basis for the chemotherapy of advanced colorectal cancer and of other solid tumours. About 9% of patients suffer from serious, sometimes even life-threatening adverse effects of a 5-FU therapy, such as haemotoxicity, which cannot be reliably predicted by conventional clinical and pharmacokinetic criteria. The systemic exposure to 5-FU is fundamentally determined by the genetically polymorphic enzyme dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD). This deficiency is closely related to 5-FU-induced toxicity and a variety of non-synonymous variants has been detected in affected patients. The exon14-skipping mutation is the gene defect most frequently associated with serious 5-FU-related adverse effects and it hass been reported ten times more often in affected individuals than in the general population. The 2846A>T polymorphism, which leads to an amino acid substitution, appears to be of comparable importance. While the causative role of premature stop codons - presumably resulting from spontaneous mutations - is very likely, the pathophysiological relevance of various other amino acid changes is still unclear. Patients who harbour a high-risk genotype should not be treated with 5-FU if therapeutic alternatives are available. The present data indicate that complete genotyping of the encoding DPYD gene is desirable, in the interest of drug safety, before treatment is started, although only a small number of patients would actually benefit. A method for the quantification of the DPD activity in vivo would have the advantage of reflecting all genetic and non-genetic influences.' However, no such method is currently available for routine use. Prospective genotyping for the exon 14-skipping and the 2846A>T-polymorphisms may result in a reduction of serious, 5-FU-induced, toxic events of about 25%. Cost-effective screening methods should enable the future implementation of DPYD genotyping in clinical routine.

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Dr. med. Alexander Jetter

Departement Innere Medizin, Klinik für Klinische Pharmakologie und Toxikologie, Universitätsspital Zürich

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