Prevention of CNS recurrence in childhood ALL: Results with reduced radiotherapy combined with CNS-directed chemotherapy in four consecutive ALL-BFM trials

 

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Abstract

Background The introduction of cranial radiotherapy (CRT) has provided efficient control of overt or subclinical meningeosis in acute lymphoblastic leukemia (ALL). Especially due to the long-term toxicity of CRT, reduction or elimination of radiotherapy appeared mandatory after cure rates of more than 70% had been achieved in ALL. The Berlin-Frankfurt-Münster (BFM) Study Group initiated several attempts in certain ALL subgroups to omit or reduce CRT while using more CNS-directed chemotherapy but without extended intrathecal treatment during maintenance therapy. This analysis summarizes the essential results that are in particular relevant because irradiation of the central nervous system (CNS) has been further reduced in the most recent trial ALL-BFM 95.

Patients and methods More than 4000 patients enrolled between 1981 and 1995 in one of the last four ALL-BFM trials have been analyzed to demonstrate the efficiency of intensive systemic and intrathecal chemotherapy with or without reduced CRT in the prevention of CNS relapses.

Results In trial ALL-BFM 81, it was shown that only in low-risk (LR) patients preventive radiotherapy can be replaced safely by intermediate dose (0.5 g/m²) methotrexate (MHD-MTX). In intermediate risk (IR) patients this attempt failed: IR pts had 8 times more CNS relapses if treated by MHD-MTX without CRT. In the subsequent trial ALL-BFM 83, all pts received MHD-MTX. IR pts were randomly treated with 12 or 18 Gy of preventive CRT which did not result in a significantly different outcome. The results from the subsequent trial ALL-BFM 86, using a more intensive consolidation with high-dose methotrexate (HD-MTX), demonstrated that the elimination of CRT in low-risk ALL, the reduced CRT of 12 Gy for IR, 18 Gy for medium (MR), and the reduced CRT with 18 Gy for high risk (HR) ALL, respectively, was justified: the incidence of relapses with CNS involvement was reduced to less than 5% (Reiter et al. 1994, Blood 84:3122). When even less intensive preventive CRT (12 Gy for all medium and high risk patients) was used in trial ALL-BFM 90, the rate of CNS-related relapses was again below 5%. HR patients now treated with more CNS-directed chemotherapy had the lowest rate of CNS-related relapses observed so far in the BFM trials, even though CRT was also reduced to 12 Gy. Patients with T-cell ALL were shown to be protected from CNS recurrence by the combination of CRT (12 Gy) and HD-MTX more effectively than by HD-MTX in consolidation and TIT therapy during maintenance, especially if they presented with high WBC as shown in a joint AIEOP/BFM analysis (Conter et al. 1997, JCO 15: 2786). Patients with overt meningeosis which are characterized by a high leukemic cell load at diagnosis had a rate of recurrences that was comparable to that of patients with high WBC but no CNS disease.

Conclusion Low-risk ALL patients can be efficiently prevented from CNS relapse by intensive systemic and intrathecal chemotherapy without CRT. Patients with intermediate or medium risk ALL, including T-cell ALL, did not suffer from more CNS or systemic relapses when CRT was reduced to only 12 Gy. Patients with inadequate response to therapy are at particularly high risk for relapse with CNS involvement. Therefore, more CNS-directed systemic and intrathecal chemotherapy was applied in trial ALL-BFM 90, combined with only 12 Gy cranial irradiation, and improved the control of CNS recurrence. It seems likely that larger subsets of B-precursor ALL can be protected from CNS-related relapse by intensive chemotherapy without extended IT treatment and without CRT. This is being investigated in the ongoing trial ALL-BFM 95.

Zusammenfassung

Hintergrund Durch die Einführung der ZNS-Bestrahlung (CRT) in die Behandlung der akuten lymphoblastischen Leukämie (ALL) gelang die effiziente Kontrolle der Meningeosis leukemica. Nachdem Heilungsraten von über 70% in der ALL-Therapie erreicht worden waren, erschien jedoch ein Verzicht oder eine Reduktion der CRT geboten, um das Risiko der Spättoxizität nach CRT zu senken. Die ALL-BFM-Studiengruppe hat in mehreren Studien versucht, die Schädelbestrahlung schrittweise zu reduzieren und für bestimmte Subgruppen zu eliminieren. Kompensatorisch wurde die ZNS-gerichtete Chemotherapie verstärkt, ohne jedoch eine prolongierte intrathekale Chemotherapie in die Erhaltungstherapie einzuführen. Diese Analyse faßt die wichtigsten Ergebnisse zusammen, die hinsichtlich der weiteren Reduktion der Schädelbestrahlung in Studie ALL-BFM 95 besonders relevant sind.

Patienten und Methoden Mehr als 4000 Patienten, die zwischen 1981 und 1995 in einer der letzten vier ALL-BFM Studien aufgenommen wurden, wurden retrospektiv analysiert, um die Effizienz einer intensiven systemischen und intrathekalen Chemotherapie für die Prävention von ZNS-Rezidiven bei Verzicht oder Reduktion auf Schädelbestrahlung zu demonstrieren.

Ergebnisse In Studie ALL-BFM 81 konnte gezeigt werden, daß sich nur bei Niedrigrisiko-ALL Patienten (LR) die präventive ZNS-Bestrahlung durch mittelhoch dosiertes (0,5 g/m²) Methotrexat (MHD-MTX) ersetzen läßt. Bei Patienten mit intermediärem Rezidivrisiko (IR) schlug dieser Versuch fehl: IR Patienten erlitten 8-mal mehr ZNS-Rezidive, wenn statt CRT MHD-MTX eingesetzt wurde. In der Folgestudie ALL-BFM 83 wurden alle Patienten mit MHD-MTX behandelt; bei IR Patienten ergab der randomisierte Vergleich, ob eine prophylaktische CRT mit 12 Gy genauso wirksam ist wie mit 18 Gy, keinen signifikanten Unterschied. Die Ergebnisse der Studie ALL-BFM 86, in der die intensivere Konsolidierung mit Hochdosis-Methotrexat (HD-MTX) eingeführt wurde, zeigten, daß der Verzicht auf CRT bei LR-ALL, die reduzierte CRT-Dosis (12 Gy) bei IR-ALL, 18 Gy für die mittlere Risikogruppe und reduzierte 18 Gy bei Hochrisiko Patienten gerechtfertigt waren: Die Inzidenz aller Rezidive mit ZNS-Beteiligung war nun unter 5% (Reiter et al. 1994, Blood 84: 3122). Der Einsatz von weiter reduzierter präventiver CRT in Studie ALL-BFM 90 (nur 12 Gy für alle MR und HR Patienten) resultierte erneut in einer Rate von <5% ZNS Rezidiven. HR Patienten, die jetzt mit einer stärker extramedullär wirksamen Chemotherapie behandelt wurden, hatten trotz reduzierter CRT eine bis dahin nicht erreicht niedrige Rate von ZNS-Rezidiven. Für Patienten mit T-ALL ließ sich zeigen, daß die Kombination von HD-MTX und 12 Gy CRT wirksam ZNS (und systemische) Rezidive verhindert. Eine gemeinsame AIEOP/BFM Analyse ergab im Vergleich von weitgehend ähnlich behandelten T-ALL Patienten, daß gerade bei T-ALL Patienten mit hoher Leukozytenzahl die Radiotherapie sich nicht durch intrathekale Dreifachtherapie ersetzen ließ (Conter et al. 1997, J. Clin. Oncol. 15: 2786).
Patienten mit initialem ZNS-Befall wiesen meist weitere Risiko-Merkmale, insbesondere eine hohe Zellmasse auf, die die beobachtete Rate von Rückfällen erklären können.

Schlußfolgerung In ALL Patienten mit niedrigem Rezidivrisiko lassen sich mit einer intensiven systemischen und intrathekale Chemotherapie effizient ZNS-Rezidive ohne Radiotherapie verhindern. In den bisherigen BFM-Studien ließ sich zeigen, daß Patienten mit mittlerem Rezidivrisiko einschließlich der Patienten mit T-ALL keinem erhöhten Rezidivrisiko ausgesetzt waren, wenn die präventive CRT auf 12 Gy reduziert wurde. Bei den Hochrisiko Patienten mit inadäquatem Steroid Response, die durch eine besonders hohe ZNS-Rückfallrate bedroht sind, ließ sich darüberhinaus trotz Reduktion der CRT auf 12 Gy durch eine intensivere, ZNS-orientiertere Chemotherapie die Kontrolle vor ZNS-Rückfällen verbessern, ohne die Erhaltungstherapie erweitern zu müssen. Wahrscheinlich lassen sich die meisten B-Vorläuferzell-ALL Patienten allein mit intensiver Chemotherapie, ohne CRT und ausgedehnte intrathekale Therapie vor ZNS-Rezidiven schützen. Diese Frage wird in der laufenden Studie ALL-BFM 95 untersucht.