Dopamine Autoreceptor Agonists in the Treatment of Schizophrenia and Major Depression*

 

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Abstract

Dopamine autoreceptor agonists reduce the firing rate, synthesis, and release of dopamine in dopaminergic neurons by means of a negative feedback mechanism via stimulation of autoreceptors. Moreover, dopamine autoreceptor agonists are able to stimulate supersensitive but not normosensitive postsynaptic receptors. For dopamine autoreceptor agonists, therapeutic effects by readjustment of excessive or deficient dopaminergic function have been postulated for positive and negative schizophrenic symptomatology as well as for subtypes of depressive disorders. Investigations on the therapeutic effects of autoreceptor-nonselective dopamine agonists in schizophrenia or depression have yielded inconsistent results. In order to reduce the excess of central dopaminergic activity postulated by the dopamine hypothesis of schizophrenia, dopamine autoreceptor agonists have been tested in open clinical trials in positive schizophrenic symptomatology. However, administration of selective dopamine autoreceptor agonists like talipexole or roxindole did not result in a significant improvement of positive psychotic symptoms. In negative schizophrenic symptomatology, a dopamine deficit rather than an excess has been hypothesized. Current evidence from pilot studies suggests that dopamine autoreceptor agonists like roxindole may produce a minor to moderate improvement of symptoms like affective flattening, depressed mood, alogia, and avolition, possibly by stimulation of supersensitive postsynaptic dopamine receptors. For certain subgroups of depression, a reduction of functional dopamine activity has been postulated. In an open pilot study in patients with a major depression, roxindole demonstrated antidepressive properties comparable to those of standard antidepressants, justifying further double-blind controlled trials against reference drugs.

Zusammenfassung

Dopamin-Autorezeptor-Agonisten inhibieren über die Stimulation von Autorezeptoren die Dopamin-Synthese und -Ausschüttung sowie die Entladungsfrequenz dopaminerger Neuronen im Sinne eines negativen Feedback-Mechanismus. Normosensitive postsynaptische Dopamin-Rezeptoren werden durch Dopamin-Autorezeptor-Agonisten nicht stimuliert, wohl aber supersensitive Rezeptoren. Für Dopamin- Autorezeptor-Agonisten wurden über eine Normalisierung einer gesteigerten oder verminderten dopaminergen Aktivität therapeutische Wirkungen sowohl bei der schizophrenen Positiv- und Negativ-Symptomatik als auch bei bestimmten Formen depressiver Erkrankungen postuliert. Untersuchungen mit Dopamin-Agonisten ohne Autorezeptor-Selektivität in der Behandlung schizophrener oder depressiver Syndrome erbrachten widersprüchliche Ergebnisse. Dopamin-Autorezeptor-Agonisten wurden in offenen klinischen Studien bei der schizophrenen Positiv-Symptomatik geprüft, um eine nach der Dopamin-Hypothese der Schizophrenie postulierte funktionelle dopaminerge Überaktivität zu mindern. Durch selektive Dopamin-Autorezeptor-Agonisten wie Talipexol oder Roxindol konnte jedoch keine signifikante Besserung der produktiv-psychotischen Symptomatik erzielt werden. Bei der schizophrenen Negativ-Symptomatik wird ätiologisch eher ein funktioneller Dopaminmangel als eine Überaktivität angenommen. Nach bisherigen Ergebnissen aus Pilotstudien mit Dopamin-Autorezeptor-Agonisten wie Roxindol läßt sich eine leichte bis mäßiggradige Besserung u.a. bei Affektverflachung, depressiver Stimmung, sprachlicher Verarmung und Antriebsstörungen erreichen; möglicherweise über eine Aktivierung supersensitiver postsynaptischer Dopamin-Rezeptoren. Auch für bestimmte Formen depressiver Syndrome wurde eine dopaminerge Funktionsminderung hypostasiert. In einer offenen Pilotstudie bei Patienten mit einer Major Depression konnten für Roxindol antidepressive Eigenschaften nachgewiesen werden, die denen von Standardantidepressiva vergleichbar sind, so daß kontrollierte Doppelblinduntersuchungen gegen Referenzsubstanzen gerechtfertigt erscheinen.