Synthesis and Antimalarial Activity of Substituted Pyrazole Derivatives

 

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Summary

The development of new antimalarial drugs is an urgent priority considering the increasing prevalence of drug-resistant Plasmodium falciparum parasites. A series of pyrazoles are described as part of efforts directed toward the synthesis of some potent antimalarial agents. The replacement of the ester group as a substituent in the pyrazole ring by nitrile group caused a precipitous loss of activity as antimalarial due to the lack of hydrogen-bond formation. Further modification of the heterocyclic ring to give substituted aryl derivatives afforded potent antimalarial derivatives: methyl 5 amino-3-anisidinepyrazole-4-carboxylic acid 3a (IC₅₀: 0.149 µmol/1) and methyl 5-amino-3-(m anisidin)pyrazole-4-carboxylic acid 3c (IC₅₀: 0.15 µmol/1). The synthesis, structure-activity relationships (SAR), X-ray crystallography and pharmacological activity associated with these series of compounds are discussed.

Zusammenfassung

Synthese und Anti-Malaria-Wirkung von substituierten Pyrazol-Derivaten

Die Entwicklung neuer Wirkstoffe gegen Malaria ist, in Anbetracht des zunehmendes Auftretens von resistenten Plasmodium falciparum-Parasiten, von großer Bedeutung. Im Rahmen der Suche nach potenten Anti-Malaria-Wirkstoffen werden Untersuchungen an einer Gruppe von Pyrazolen beschrieben. Ein Austausch der Ester-Substituenten am Pyrazol-Ring durch Nitril-Gruppen führte zu einem spontanen Verlust der Anti-Malaria-Wirkung, was auf das Fehlen von Wasserstoffbrückenbindungen zurückzuführen ist. Durch weitere Modifikationen des heterocyclischen Rings dargestellte substituierte Aryl-Derivate ergaben dagegen die wirksamen Verbindungen Methyl-5-amino-3-anisidinpyrazol-4-carbonsäure 3a (IC₅₀: 0,149 µmol/l) und Methyl-5-amino-3-(m-anisidin)-pyrazol-4-carbonsäure 3c (IC₅₀: 0,15 µmol/l). Die Synthese sowie die Struktur-Wirkungs-Beziehungen, Röntgenstrukturdaten und pharmakologischen Aktivitäten dieser Verbindungen werden diskutiert.