Polypharmazie im Alter

Viele Nebenwirkungen von Medikamenten werden durch Drug-Drug- oder Drug-Disease-Interaktionen ausgelöst [3]. Bei den Drug-Drug-Interaktionen wird ein Wirkstoff über einen zweiten, simultan verabreichten Wirkstoff in seiner Absorption, Verteilung, seinem Metabolismus oder seiner Elimination beeinflusst. Die Absorption kann durch pH-Änderungen im Magen, Veränderung der Magenmotilität sowie Bildung unlöslicher Komplexe beeinflusst sein. Das metabolisierende Enzym eines Wirkstoffes kann durch einen zweiten direkt inhibiert oder induziert werden. Durch das Konkurrieren der Wirkstoffe um die gleichen Bindungsstellen an Transportproteinen wie Albumin oder an Transportern in Ausscheidungsorganen können die Verteilung sowie die Elimination beeinträchtigt werden. Auch durch den veränderten pH-Wert der Ausscheidung (z. B. Urin) können die passive Reabsorption von Wirkstoffen und somit deren Eliminationsrate beeinflusst werden. Die genannten Wechselwirkungen können den therapeutischen Effekt verändern und Nebenwirkungen verursachen [10]. Bei den Drug-Disease-Interaktionen können akute oder chronische Erkrankungen mit entzündlicher oder infektiöser Komponente, ausgelöst durch Infektionen, Traumata, Ischämien, aktivierte T‑Zellen oder Toxine, zu einem Anstieg proinflammatorischer Zytokine führen. Diese Zytokine können die Aktivität von Cytochrom-P450-Enzymen (CYP) hemmen und dadurch den Metabolismus und folglich den Effekt von Arzneimitteln beeinträchtigen [11]. Die genannten Wechselwirkungsmechanismen sind in Abb. 2 schematisch dargestellt.

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Im Alter ist der Organismus verschiedenen Veränderungen unterworfen, welche die Absorption, die Bioverfügbarkeit, die Verteilung, die Verstoffwechselung und die Elimination eines Wirkstoffes betreffen. Diese können zu pharmakokinetischen und -dynamischen Interaktionen führen, welche in Abb. 3 zusammengefasst werden.

Durch die Polypharmazie wird die Wahrscheinlichkeit schwerwiegender Nebenwirkungen, ungünstiger Arzneimittelinteraktionen, von Verschreibungskaskaden, erhöhter Hospitalisierungsraten und Gesundheitskosten begünstigt [13]. Etwa 11 % der Notfallzuweisungen bei älteren Menschen sind mit unerwünschten Arzneimittelwirkungen vergesellschaftet, insbesondere mit Antikoagulanzien, Antibiotika und Antidiabetika [14]. Gleichzeitig kann die Polypharmazie die Therapietreue von älteren oder kognitiv beeinträchtigten Patienten reduzieren, da mit zunehmender Pillenlast auch die entsprechenden Therapieschemata (unterschiedliche Einnahmezeiten, Dosierungen, Wechselwirkung zwischen den Medikamenten und diversen Lebensmitteln) komplexer werden. Gemäss Literatur nehmen 50–80 % der Patienten ihre Medikamente nicht wie verordnet ein [13].

Paradoxerweise kann die Polypharmazie auch zu einer Unterversorgung wie z. B. von Schmerzen, Depression und Osteoporose führen. Eine Unterversorgung kann durch ein „underreporting“ von Symptomen aufgrund bagatellisierender Wertung, eingeschränkter Kommunikationsfähigkeit bei Sprachbarriere oder Kognitionsstörung, Angst vor Medikamentenabhängigkeit oder Nebenwirkungen resultieren. Zudem werden bestimmte Erkrankungen im Alter aufgrund atypischer Präsentation (z. B. Schmerzen bei Demenz, Depression im hohen Alter) ärztlich nicht adäquat erkannt oder unterschätzt. Auch ärztliche Zurückhaltung hinsichtlich einer Multimorbidität, bestehender Polypharmazie, eingeschränkter Nierenfunktion oder vermuteter mangelnder Therapieadhärenz kann zu einer therapeutischen Unterversorgung beitragen [15]. Durch zunehmende Polypharmazie ist das Risiko für die Verordnung von potenziell inadäquater Medikation (PIM) deutlich erhöht [16].

Als potenziell inadäquate Medikation werden Medikamentengruppen definiert, welche für ältere Menschen ungeeignet sind, ein schlechtes Nutzen-Risiko-Verhältnis aufweisen sowie mit einem höheren Risiko für Nebenwirkungen vergesellschaftet sind [16, 17]. Wichtig ist v. a. die Identifikation anticholinerger Medikamente bei kognitiv eingeschränkten Patienten, da diese Substanzen die Kognition und Alltagsfunktionalität negativ beeinflussen sowie das Deliriumsrisiko erhöhen können. Etwa 50 % der geriatrischen Patienten nehmen regelmässig mindestens ein solches Medikament ein. Die Einnahme von mehreren anticholinergen Medikamenten resultiert in einer grösseren anticholinergen Last, was das Risiko für ein Delirium und kognitive Defizite weiter steigert. Pathophysiologisch wird beim Delirium ein medikamentös bedingtes cholinerges Defizit mit einem relativen Überwiegen dopaminerger Aktivität angenommen, wobei Letzteres zur Ausprägung typischer Deliriumssymptome wie Halluzinationen und motorischer Unruhe beitragen kann. Durch die altersbedingt verlängerte Elimination anticholinerger Wirkstoffe und erhöhte Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke können zentrale Nebenwirkungen wie Verwirrtheit, Sedierung, Tremor, Sehstörungen, Stürze und Delirium häufiger auftreten (Abb. 4). Sollte die Umstellung von anticholinergen Präparaten in verträglichere Alternativen nicht möglich sein, ist dringlich eine Dosisreduktion zu evaluieren [14, 18]. In der Urologie werden oft Präparate mit hohem anticholinergem Potenzial wie Tolterodin, Darifenacin, Fesoterodin, Solifenacin, Oxybutynin oder Trospium als Standardtherapie der Harninkontinenz und der überaktiven Blase eingesetzt [19]. Eine langfristige Anwendung anticholinerger Medikamente erhöht laut aktueller Studienlage das Demenzrisiko. Daher sollte der Einsatz muskarinerger Spasmolytika bei kognitiver Beeinträchtigung kritisch evaluiert und möglichst vermieden werden. Eine geeignete Alternative ist Mirabegron, das keinen anticholinergen Effekt aufweist und die Kognition auch bei längerfristiger Einnahme nicht negativ beeinflusst. Sollten die genannten anticholinergen Präparate nicht vermeidbar sein, gelten Darifenacin oder Trospium als bevorzugte Optionen, da sie zumindest langfristig keine zusätzlichen negativen Effekte auf die kognitive Funktion zeigen [18, 20]. Zur Einschätzung der anticholinergen Last existieren Kalkulatoren, wie z. B. der ACB calculator (https://www.acbcalc.com/).

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Die leitlinientreue Behandlung der Multimorbidität führt obligat zu einer Polypharmazie. Jedoch ist eine leitliniengerechte Therapie im Alter oft weder zielführend noch praktikabel. Ältere und multimorbide Patienten sind in den klinischen Studien häufig ausgeschlossen, da geriatrische Faktoren wie Kognitionsstörung, „frailty“, Sturzneigung oder geringe Medikamentenadhärenz oft Ausschlusskriterien darstellen [15, 21]. Die Wirk- oder Unwirksamkeit von Arzneimitteln werden daher entweder auf retrospektiven Daten oder auf Daten, die prospektiv bei älteren, aber meist sehr fitten Patienten erhoben wurden, analysiert. Diese Daten repräsentieren aber nicht die komplette geriatrische Population. Bezüglich Therapieempfehlungen bei älteren und multimorbiden Patienten berufen sich die meisten Leitlinien auf Expertenmeinungen. Das Therapiemanagement sollte jedoch individuell nach gemeinsamen Behandlungszielen des Patienten und Arztes angepasst werden. Diese Behandlungsziele sollten vorab mit dem Patienten definiert (d. h. ärztliche und Patientenziele in einen gemeinsamen Konsensus gebracht) und bei Bedarf gewisse Medikamente zur Lebensqualitätsverbesserung priorisiert werden, im Sinne einer „shared decision making“. Geriatrische Syndrome wie Kognitionsstörung, „frailty“ oder Sturzneigung sollten bei der Zielsetzung berücksichtigt und falls nötig durch Assessments erfasst werden [15].

Da nur limitierte Studiendaten zur Medikamentensicherheit und -wirkung bei älteren Menschen existieren, wurden in den letzten Jahrzehnten Hilfsmittel zur Optimierung der Arzneimitteltherapie bei Betagten in Form von Arzneimittellisten entwickelt. Weltweit existieren über 70 Arzneimittellisten, welche die Eignung von Medikamenten bei Hochbetagten entweder als positiv (empfohlen) oder negativ (zu vermeiden) bewerten. Diese Bewertungen basieren auf vorhandener spärlicher Evidenz und Expertenmeinungen in einem Konsensusverfahren (z. B. Delphi-Verfahren, [22]). Man unterscheidet hierbei 2 Listenansätze:

Die FORTA-Liste ist ein Medikamentenklassifikationssystem und stuft die Arzneimittel bei Betagten basierend auf evidenzbelegter Wirksamkeit, Verträglichkeit und Sicherheit sowie indikationsbezogen in 4 Kategorien, A–D, ein (Abb. 5). Sie ist evidenzbasiert und alltagsorientiert, d. h. altersabhängige Verträglichkeit und Häufigkeit relativer Kontraindikationen werden auch berücksichtigt. In einer grösseren randomisierten, kontrollierten Studie (VALFORTA) konnte der positive Effekt der FORTA-Liste in Form einer Verbesserung der medikamentösen Therapie, der Alltagsfunktionalität sowie einer Reduktion unerwünschter Wirkungen und Stürze aufgezeigt werden. Jedoch liess sich durch ihre Anwendung keine Reduktion der durchschnittlichen Medikamentenzahl erzielen. Die FORTA-Liste ist auch als App verfügbar [15, 22].

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Zur Reduktion der Medikamentenlast werden verschiedene „DEPRESCRIBING tools“ verwendet. Das „deprescribing“ bezeichnet einen systematischen Prozess zur Identifikation und zum Absetzen von Medikamenten mit ungünstigem Nutzen-Risiko-Profil unter Berücksichtigung von Therapieziel, Funktionalität, Lebenserwartung und Patientenwünschen. Besonders hervorzuheben ist der GPGP(Good Palliative Geriatric Practice)-Algorithmus, der von Garfinkel et al. im Jahr 2007 entwickelt wurde [23]. In Pflegeheimen konnten damit durchschnittlich 3 Medikamente pro Bewohner abgesetzt werden, was sich positiv auf die Mortalität und Lebensqualität auswirkte [16]. Am Institut für Hausarztmedizin der Universität Zürich wurde eine vereinfachte Version des Algorithmus, bestehend aus 4 Fragen, für die Hausarztpraxis entwickelt (Abb. 6). In einer Pilotstudie konnten damit jedes 11. Medikament abgesetzt und weitere 4 % der Medikamente angepasst (z. B. in der Dosis reduziert) werden, ohne vermehrte Nebenwirkungen. Der Zeitaufwand für die Anwendung lag durchschnittlich bei 12 min und war gut in den Praxisalltag integrierbar [24]. Gemäss einer randomisierten kontrollierten Studie war der Effekt des Algorithmus unmittelbar nach seiner Anwendung am stärksten und nahm nach 6 Monaten ab. Daher wird für den Langzeiteffekt eine Wiederholung des GPGP-Algorithmus in Abständen von unter 6 Monaten empfohlen [25].

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