Alle etablierten Antimykotikawirkstoffklassen weisen bereits therapierelevante Resistenzen auf; bei Aspergillus fumigatus treiben Agrarazole die cyp51A-Mutationen an. Neue Präparate wie Ibrexafungerp (2021), Oteseconazol (2022) und Rezafungin (2023) schließen nur Teillücken in der Therapie; eine breit wirksame „fünfte Klasse“ fehlt. In Europa häufen sich Ausbrüche von Candida auris und anderen resistenten Pilzstämmen – ein flächendeckendes Surveillance-Netzwerk wird empfohlen. Das Dual-Use-Problem, also der gemeinsame Einsatz von Antimykotika in Klinik und Landwirtschaft begünstigt Kreuzresistenzen, selbst gegenüber neu entwickelten Humanwirkstoffen (z. B. Olorofim). Umwelt-Hotspots selektieren resistente Pilzsporen und gesetzliche Schwellenwerte für Fungizidrückstände fehlen. Die klinische Versorgung steht unter Druck, da Resistenzen schneller steigen als neue Mittel zugelassen werden und die Diagnostik heterogen ist.
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Pilze begleiten uns überall – im Erdboden, in der Luft, auf Pflanzen. Das Spektrum der Pilzinfektionen reicht vom alltäglichen Fußpilz bis zur fulminanten Sepsis. Während oberflächliche Infektionen mengenmäßig am häufigsten auftreten, verursachen invasive und endemische Mykosen die höchste Sterblichkeit – oft bei immunschwachen Patient*innen (Tab. 1). Was lange Zeit wie ein Randthema wirkte, hat sich zu einem wachsenden Public-Health-Problem entwickelt: Pilzinfektionen betreffen weltweit mehr als eine Milliarde Menschen; laut WHO sterben jährlich rund 2,5 Mio. Menschen an invasiven Mykosen – mehr als an Malaria oder Tuberkulose. Gleichzeitig nimmt die Zahl resistenter Pilzstämme (antimykotische Resistenz, fAMR) in Klinik und Umwelt rasant zu, während nur wenige neue Antimykotikawirkstoffklassen nachrücken. Pilze verlieren ihre Empfindlichkeit gegenüber Medikamenten, ähnlich wie Bakterien bei Antibiotikaresistenz. Die WHO gab 2022 erstmals eine Liste prioritärer Pilzerreger heraus, darunter Candida auris, Candida albicans und Aspergillus fumigatus, weil deren Resistenz rasant zunimmt und Therapieversagen nach sich zieht. Manche Autoren sprechen bereits von einer „weltweiten und leisen Pandemie“ mit tödlichen Folgen.
Tab. 1
Die Einteilung von Pilzinfektionen
Kategorie
Typische Erreger
Kurzcharakteristik
Superfizielle und kutane Mykosen
Dermatophyten (Trichophyton), Candida, u. a.
Höchste Prävalenz (≥ 1,6 Mrd. Fälle 2021) – aber minimale Mortalität; Hauptlast Haut‑/Nagelschäden und soziale Stigmatisierung
Opportunistische invasive Mykosen
Candida, Aspergillus, Cryptococcus, Pneumocystis u. a.
Treten vor allem bei Immunsuppression (Krebstherapie, Transplantation) auf; hohe Letalität
Endemisch-systemische (dimorphe) Mykosen
Histoplasma, Coccidioides, Blastomyces, Talaromyces u. a.
Infizieren auch Gesunde nach Inhalation in definierten Klimaregionen; Dissemination, wenn Immunstatus eingeschränkt ist
Abb. 1 gibt eine Übersicht zu den spezifischen Herausforderungen von Pilzinfektionen in der Humanmedizin. Die Kombination aus begrenzten Arzneiwirkstoffklassen zur Therapie, rascher Resistenzentwicklung und unzureichender Diagnostik macht die hier gelisteten Erreger zu den relevantesten Verursachern von Pilzinfektionen des Menschen (Tab. 2).
Abb. 1
Spezifische Herausforderungen in der Medizin betreffend Pilzinfektionen
COVID-19-assoziierter Boom (> 47.000 Fälle in Indien 2021)
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Klinische Perspektive – wenn Standardtherapien versagen
Mehr Resistenz bei mehr Patient*innen
Moderne Intensivmedizin, Transplantationen und Chemotherapien retten Leben, schaffen aber große Gruppen immungeschwächter Personen. Hier häufen sich inzwischen Candida-, Aspergillus- und sogar seltene Fusarium-Infektionen, die oft gegen mehrere Wirkstoffklassen unempfindlich sind. Es zeigt sich eine breite Resistenzbasis, da bereits alle vier etablierten Antimykotikaklassen (Polyen‑, Triazol‑, Echinocandin-Antimykotika, 5‑Flucytosin) betroffen sind; bei A. fumigatus treiben Agrarazole die cyp51A-Mutationen an.
Candida auris. Wird weltweit als „kritisch“ eingestuft; > 90 % der Isolate Fluconazol-resistent, 5–10 % Echinocandin-resistent, einzelne (~10 %) panresistent. In den USA stiegen die klinischen Fälle 2023 auf 4514 – ein 40-facher Anstieg seit 2016.
Candida glabrata. Intrinsisch weniger sensibel für Fluconazol; inzwischen 5–10 % Echinocandin-Resistenz in vielen Kliniken, Tendenz steigend.
Aspergillus fumigatus. Azol-Resistenz nimmt weltweit zu (1–20 % der klinischen Isolate; Hotspots > 20 %). Resistenz erhöht die Sterblichkeit bei invasiver Aspergillosen um ~25 %.
Trichophyton indotineae (Dermatomykose). Rasche Ausbreitung von Terbinafin-Resistenzen; > 70 % der Stämme in Südasien betroffen, inzwischen > 60 bestätigte Fälle in Europa.
Cryptococcus neoformans. Sporadische Fluconazol-Resistenz, aber wegen hoher Fallzahl bei HIV-Patienten ein WHO-kritischer Erreger.
In Indien hat T. indotineae binnen eines Jahrzehnts die dominanten Dermatophyten verdrängt und ist für einen Großteil der „Great Indian Epidemic“ chronischer Dermatophytosen verantwortlich. In UK wurden 157 laborbestätigte Fälle zwischen 2017 und 2024 beschrieben und machen bereits 38 % aller an das nationale Referenzlabor eingesandten Dermatophyten aus. Eine Ausbreitung erfolgte auf sechs Kontinenten, einschließlich Kanada, Brasilien, Australien und mehrerer EU-Länder. Terbinafin ist das Mittel der Wahl bei Tinea, bei T. indotineae liegt die klinische Versagensrate bei > 50 %; orale Azole (Itraconazol/Fluconazol) wirken, aber es wurde bereits über erste Therapieversager berichtet.
Der Hefepilz C. auris tauchte 2009 erstmals als Infektionserreger (Otitis externa) beim Menschen auf, verbreitete sich binnen 10 Jahren weltweit und weist heute Resistenzen gegen alle Standardtriazole und selbst gegen moderne Echinocandine auf. Österreich meldete 2024 den Import mehrerer Fälle – ein Warnsignal, wie rasch Erreger reisen können.
Begrenzte Wirkstoffpalette und dünne Pipeline
Seit Entdeckung der Polyene in den 1950er-Jahren wurden klinisch nur 4 Hauptklassen zugelassen – Polyen‑, Azol‑, Echinocandin-Antimykotika und 5‑Flucytosin. Polyen-Antimykotika (z. B. Amphotericin B) binden an Ergosterol – den wichtigsten Membranbaustein von Pilzzellen – und stanzen regelrecht Löcher in die Membran. So verliert der Pilz lebenswichtige Ionen und stirbt rasch ab. Klinisch werden Polyene vor allem dann eingesetzt, wenn rasche fungizide Wirkung nötig ist oder andere Klassen versagen, etwa bei Mucormykosen oder Kryptokokken-Meningitis. Azole (z. B. Fluconazol, Voriconazol, Isavuconazol) blockieren das Enzym 14-α-Demethylase (Cyp51) im Ergosterol-Stoffwechsel. Ohne Ergosterol wird die Pilzmembran instabil, das Wachstum stoppt. Dank oraler Verfügbarkeit und breitem Wirkspektrum sind Azole die „Arbeitspferde“ der Antimykotika – von der unkomplizierten Candidose bis zur invasiven Aspergillose. Ein Nachteil ist die Tatsache, dass diese mit Humanenzymen (CYP450) interagieren, sodass fallweise Spiegelkontrollen nötig sind. Zudem entwickeln Pilze durch cyp51A-Mutationen oder Effluxpumpen zunehmend Resistenzen, besonders bei Langzeitbehandlung. Azole dominieren die Praxis, sind aber durch cyp51A-Mutationen (TR34/L98H, TR46/Y121F/T289A) bei Aspergillus fumigatus zunehmend kompromittiert, was u. a. auf den massiven Agrarazoleinsatz zurückgeht. Echinocandine (z. B. Caspofungin, Micafungin, Rezafungin) hemmen die β‑(1,3)-D-Glucan-Synthase (FKS-Komplex). β‑D-Glucan ist ein tragender Baustein der Zellwand. Echinocandine wirken fungizid gegen fast alle Candida-Arten und fungistatisch gegen Aspergillus. Sie werden ausschließlich intravenös gegeben, sind gut verträglich und stellen die erste Wahl bei invasiver Candidiasis dar. Resistenzen entstehen vor allem über FKS-Mutationen, sind bislang vergleichsweise selten, nehmen aber bei Candida glabrata zu, wodurch ihre Rolle als „letzte-Bastion“ erodiert. Pyrimidin-Analogon (5-Flucytosin) wird in der Pilzzelle zu 5‑Fluoruracil umgewandelt und stört dort die RNA- und DNA-Synthese. Es wird fast nur in Kombination (meist mit Amphotericin B) eingesetzt, z. B. bei Kryptokokken-Meningitis, weil Pilze sehr schnell Resistenzen entwickeln, wenn das Medikament alleine gegeben wird. Eine wichtige Limitierung ist die Myelosuppression; deshalb sind engmaschige Blutbild- und Spiegelkontrollen Pflicht.
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Zwischen 2021 und 2023 kamen lediglich drei neue Präparate auf den Markt: das triterpenoide Ibrexafungerp, das Tetrazol-Azol Oteseconazol und das langwirksame Echinocandin Rezafungin. Sie füllen gezielt Einzellücken (etwa vaginale oder Candida-Infektionen), bieten aber keine breite Alternative.
Neue Wirksubstanzen wie Olorofim hemmen die Dihydroorotat-Dehydrogenase (DHODH) im Pyrimidin-Stoffwechsel und wirken gegen Azol-resistente Schimmelpilze wie Aspergillus fumigatus oder Lomentospora. Fosmanogepix greift Gwt1 (Glycosylphosphatidylinositol-anchored wall protein transfer 1) an, ein Enzym der GPI-Anker-Biosynthese, und zeigt Aktivität gegen multiresistente Hefen (Candida auris) und Schimmelpilze. Diese Präparate bringen erstmals neue Angriffspunkte und könnten Lücken schließen, stehen aber noch vor der Zulassung; Resistenzmechanismen werden bereits erforscht. Landwirtschaftliche Analoga wie Ipflufenoquin oder Aminopyrifen können schon im Boden Kreuzresistenzen selektieren, die sich klinisch bemerkbar machen – für Olorofim ist dieser Effekt experimentell belegt.
Resistenz entsteht im Ökosystem
Die One-Health-Roadmap zeigt, dass Landwirtschaft und Umwelt entscheidende Mitspieler sind. Dual-Use-Azole (Einsatz von Azolen mit demselben Wirkmechanismus in Klinik und Landwirtschaft) werden auf Getreide- und Obstfeldern in hohen Mengen versprüht und fördern Kreuzresistenzen. Dieselbe chemische Zielstruktur nutzt die Medizin später bei Patient*innen. Auf dem Acker entstehen so cyp51A-Mutationen bei Aspergillus fumigatus, die im Krankenhaus Behandlungsfehlschläge auslösen können. Umwelt-Hotspots – Klärschlamm, Komposthaufen, Gewässer – sammeln Fungizidrückstände und Pilzsporen. In vielen EU-Ländern fehlen jedoch Grenzwerte für Azole; aktuelle Richtlinien kontrollieren nur Schwermetalle oder Salmonellen. Messungen in Großbritannien fanden multi-Azol-resistente A. fumigatus-Sporen bereits in der Gartenerde; der Mensch atmet die Sporen zwangsläufig ein.
Resistenz ist ein sektorübergreifendes Evolutionsprodukt; eine Eindämmung verlangt koordinierte Maßnahmen entlang der gesamten Umwelt-Tier-Mensch-Achse. Daraus ergeben sich diverse Handlungsfelder, wobei die Politik, integrierte Überwachung, Hotspot-Forschung, und sozioökonomische Überlegungen den strategischen Rahmen bilden müssen. Für Umwelt-Hotspots fehlen sichere Schwellenwerte für Fungizidrückstände.
Wie kommt es zur Resistenz?
Resistenz bedeutet, dass ein Antimykotikum die Pilzzelle nicht mehr zuverlässig hemmt oder tötet. Ursache sind genetische Veränderungen (Mutation, Überexpression, Efflux) oder schützende Wachstumsformen (Biofilm). Selektionsdruck – im Krankenhaus wie auf dem Acker – lässt solche Varianten überleben und sich ausbreiten. Ein Klassiker ist TR34/L98H in der A.-fumigatus-cyp51A-Region, die Azoltherapie wirkungslos macht; bei Echinocandinen genügt eine Punktmutation in FKS1. Biofilm-Umgebungen und subtherapeutische Spiegel – etwa auf Kathetern – beschleunigen diese Selektion. Subtherapeutische Wirkstoffspiegel – etwa in Biofilmen auf Kathetern oder in der Mundhöhle – beschleunigen die Selektion. In der Landwirtschaft wirken Dauerexpositionen mit niedrigen Dosen ähnlich (Tab. 3).
Tab. 3
Die wichtigsten Faktoren von Pilzresistenzen außerhalb der Klinik
Fakten
Konsequenzen
Weltweit werden > 30.000 t Azole pro Jahr versprüht; in Nordamerika stieg der Verbrauch 2006–2016 um 400 %
Gleiche Wirkstoffgerüste in Feld und Klinik begünstigen Kreuzresistenz; nahezu identische TR34/L98H-Allele finden sich in Umwelt- und Patient*innenisolate
Mefentrifluconazol hat eine Boden-Halbwertszeit von bis zu 477 Tagen
Persistente Rückstände erzeugen langfristigen Selektionsdruck auf harmlose Bodenpilze – ein Reservoir für spätere Infektionen
Messungen wiesen multi-Azol-resistente Sporen selbst in Vorstadtgärten nach
Immungeschwächte Personen inhalieren diese Sporen zwangsläufig; prophylaktische Azolgabe kann dann wirkungslos sein
Klimawandel und Naturkatastrophen erhöhen Sporenlast und Feuchtigkeit in Gebäuden
Mehr Schimmelbefall und vermehrte inhalative Pilzexposition führen zu steigenden Infektionsraten
Potenzielle Handlungsfelder
Diverse Beiträge zu diesen Themen zeigen (Tab. 4), dass wir uns weder auf ein paar neue Medikamente noch auf lokale Hygienemaßnahmen verlassen können. Entscheidend wird sein, medizinische, agrarwissenschaftliche und ökologische Strategien zu verknüpfen.
Forderung nach global vernetztem Monitoring-System (GLASS, PATH-SAFE)
FAIR-kompatible Resistenzdatenbanken, die Klinik- und Umweltisolate zusammenführen
Neue Wirkstoffe dringen nur langsam in die Praxis
Warnt vor Kreuzresistenz gegen die nächste Wirkstoffgeneration
Innovation schützen
Therapeutisches Drug Monitoring und Kombitherapien nötig
Hebt Bedeutung von Stewardship-Programmen hervor
Multidisziplinäre Antifungal-Stewardship-Teams in Klinik und Tiermedizin
Fazit für die Praxis
Resistenz ist sektorübergreifend. Was heute das Getreide schützt, kann morgen Intensivpatient*innen gefährden.
Resistenz ist vernetzt. Was wir auf das Feld spritzen, landet über Sporen oder Abwasser letztlich beim Menschen.
Therapielücken klaffen. Die Entwicklung wirklich neuartiger Wirkstoffe geht langsamer voran als die Ausbreitung resistenter Stämme.
Therapieoptionen schrumpfen schneller als neue Wirkstoffe kommen.
One Health ist Pflicht, keine Kür. Nur eine gemeinsame Daten- und Maßnahmenplattform von Klinik, Landwirtschaft, Umwelt und Politik kann die laufende „leise Pandemie“ stoppen.
One Health ist kein Schlagwort, sondern der einzige praktikable Lösungsansatz.
Einhaltung ethischer Richtlinien
Interessenkonflikt
C. Lass-Flörl gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
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Für diesen Beitrag wurden von den Autor/-innen keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.
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