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Positronen-Emissions-Tomographie- (PET-)Verfahren sind ein zentrales Instrument in der Diagnostik neurodegenerativer Erkrankungen. Das 18F‑Fluorodesoxyglukose (FDG)-PET spiegelt den zerebralen Glukosemetabolismus wider und zeigt regionale Veränderungen der neuronalen Aktivität. Damit unterstützt es die differenzialdiagnostische Abklärung primärer Demenzformen und ihrer Subtypen, erlaubt jedoch keine definitive Aussage über die zugrunde liegende Proteinopathie. Das Amyloid-PET ermöglicht hingegen die Visualisierung unlöslicher zerebraler Amyloid-Plaques und damit eine biologische Bestätigung der Alzheimer-Krankheit (engl. Alzheimer’s disease, AD). Dies ist angesichts der rezenten Zulassung krankheitsmodifzierender Therapien von besonderer Relevanz. Quantifizierungsmethoden wie die Centiloid-Skala standardisieren die PET-Ergebnisse und sind wichtig für die Beurteilung des Therapieansprechens in klinischen Studien. Die Frühphase des Amyloid-PET kann zudem als Proxy für die zerebrale Perfusion dienen, wodurch begleitende neurodegenerative Veränderungen mit nur einer Tracer-Applikation erfasst werden können. Das Tau-PET visualisiert aggregierte Tau-Ablagerungen und korreliert im Vergleich zu anderen Biomarkern am stärksten mit den klinischen Symptomen. Limitierungen der ersten Tracer-Generation wie die Off-target-Bindung sollen durch neue Tau-Tracer der zweiten Generation minimiert werden, sodass künftig auch Non-AD-Tauopathien diagnostisch erfasst werden könnten. Neue Tracer, die neben Amyloid- und Tau-Ablagerungen auch andere Proteinopathien sowie begleitende Prozesse wie die Neuroinflammation detektieren, könnten in Zukunft eine präzisere und stärker individualisierte Diagnostik von Demenzen ermöglichen und gezielte Therapieentscheidungen unterstützen.
Der Verlag bleibt in Hinblick auf geografische Zuordnungen und Gebietsbezeichnungen in veröffentlichten Karten und Institutsadressen neutral.
Einleitung
Demenzerkrankungen gehören zu den häufigsten neurodegenerativen Erkrankungen und stellen angesichts der demografischen Entwicklung eine große medizinische und gesellschaftliche Herausforderung dar. In Österreich sind derzeit ungefähr 150.000 Menschen von einer Demenz betroffen, wobei sich diese Zahl Schätzungen zufolge bis 2050 verdoppeln wird.
Eine zeitgerechte Diagnosestellung, womit häufig eine Diagnosestellung in den frühen Krankheitsstadien gemeint ist, bildet die Grundlage für die bestmöglichen Behandlung und Versorgung und sollte damit allen Betroffenen ermöglicht werden.
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Die Diagnostik basiert auf einer genauen Anamneseerhebung (idealerweise Eigen- und Fremdanamnese), der klinisch-neurologischen Untersuchung, einer detaillierten neuropsychologischen Testung sowie der strukturellen Bildgebung. Ergänzend erfolgt, insbesondere bei symptomatischen Patient:innen in einem frühen Krankheitsstadium, die Biomarker-Diagnostik, um eine ätiologische Zuordnung des klinischen Syndroms zu ermöglichen. In Zusammenschau lässt sich so eine integrierte klinisch-biologische Diagnose stellen. Hierfür kommt neben der Liquordiagnostik mit der Analyse von Amyloid-Beta (Aβ), Gesamt-Tau (tTau) und phosphoryliertem Tau 181 (pTau181) die molekulare Bildgebung zum Einsatz. Diese erlaubt zum einen die Darstellung pathologischer Proteinablagerungen und deren topografische Verteilung und zum anderen die Erfassung begleitender, unspezifischer Prozesse wie der Neurodegeneration.
FDG-PET
Unter den nuklearmedizinischen Verfahren ist die 18F‑Fluorodesoxyglukose-(FDG-) Positronen-Emissions-Tomographie (PET) am weitesten in der Abklärung neurodegenerativer Erkrankungen etabliert. Das Verfahren beurteilt den zerebralen Glukosemetabolismus und fungiert damit als Marker für regionale Veränderungen der neuronalen Aktivität, die sich in einem verminderten 18F‑FDG-Uptake widerspiegeln [1]. Da sich die primären Demenzformen in den jeweils betroffenen Hirnregionen unterscheiden, wird das 18F‑FDG-PET vielfach zur differenzialdiagnostischen Abklärung herangezogen. Die klassische amnestische Variante der Alzheimer-Krankheit (engl. Alzheimer’s disease, AD) zeigt typischerweise einen parietotemporalen Hypometabolismus. Bei der Lewy-Körperchen-Demenz (LBD) findet sich ein posteriorer Gradient mit einem okzipitalen Hypometabolismus, während die behavoriale Variante der Frontotemporalen Demenz (bvFTD) durch einen frontotemporalen Hypometabolismus gekennzeichnet ist [1].
Zudem dient das 18F‑FDG-PET auch zur Unterscheidung der verschiedenen Subtypen (Abb. 1; [2]). Die regionalen metabolischen Veränderungen korrelieren eng mit den klinischen Symptomen und unterstützen so die syndromale Zuordnung. Allerdings liefert die Methode keine definitive Information über die zugrunde liegende Pathologie [3, 4]. Dies liegt vor allem an der klinischen und biologischen Heterogenität neurodegenerativer Erkrankungen sowie den variablen Phänotypen, die auch innerhalb derselben Proteinopathie auftreten können [5, 6].
Abb. 1
18F-FDG-PET zur Differenzierung der atypischen AD-Varianten, modifiziert nach [2]
Die AD ist mit 60–70 % die häufigste Demenzform und wird durch die Ablagerung von Aβ in extrazellulären Plaques sowie hyperphosphoryliertem Tau in intrazellulären neurofibrillären Bündeln (engl. neurofibrillary tangles, NFT) charakterisiert [7].
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Mit der Zulassung krankheitsmodifzierender Therapien für die frühen Krankheitsstadien der AD hat die biologische Diagnosestellung eine zentrale Bedeutung erlangt, da vor Therapiebeginn ein Nachweis der zerebralen Amyloid-Pathologie mittels Liquordiagnostik oder Amyloid-PET erforderlich ist.
Für die In-vivo-Darstellung der zerebralen Amyloid-Plaques kam 2004 der erste Amyloid-PET-Tracer Pittsburgh Compound B (PiB) zum Einsatz; mittlerweile sind drei Tracer von der U.S. Food and Drug Administration (FDA) und Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) zugelassen: 18F‑Flutemetamol, 18F‑Florbetaben und 18F‑Florbetapir. Post-mortem-Studien haben gezeigt, dass diese PET-Liganden unlösliche Aβ-Fibrillen in Plaques mit hoher diagnostischer Genauigkeit nachweisen können und damit eine hohe Korrelation zwischen den Amyloid-Ablagerungen und dem Tracer-Uptake besteht [8‐10]. Bei Patient:innen mit kognitiver Beeinträchtigung und negativem Amyloid-PET ist eine Alzheimer-Pathologie als Ursache der Symptomatik daher höchst unwahrscheinlich und kann in der Regel damit ausgeschlossen werden. Mit zunehmendem Alter nimmt jedoch die Spezifität ab, was zu einer höheren Rate an potenziell falsch-positiven Befunden führen kann [11]. Aus diesem Grund müssen die Ergebnisse stets im klinischen Gesamtkontext interpretiert werden.
Krankheitsmodifizierende Therapien setzen den Nachweis zerebraler Amyloid-Ablagerungen voraus
Für den Nachweis der zerebralen Amyloid-Pathologie besteht eine hohe Übereinstimmung zwischen Liquor und PET, sodass beide Verfahren – je nach Verfügbarkeit – in der klinischen Routine eine vergleichbare diagnostische Aussagekraft besitzen.
In der Praxis wird das Amyloid-PET visuell beurteilt und als positiv oder negativ befundet. Zur Standardisierung von PET-Ergebnissen werden zunehmend auch Quantifizierungsmethoden wie die Centiloid-Skala implementiert, die tracer- und scannerunabhängige Vergleiche ermöglichen [12]. Diese spielen insbesondere in klinischen Studien eine Rolle, in denen das Therapieansprechen im Sinne einer Reduktion der Amyloid-Ablagerungen quantitativ beurteilt wird [13, 14]. Darüber hinaus nutzen bereits einige Zentren die Frühphase des Amyloid-PETs als Proxy für die zerebrale Perfusion, welche in Studien stark mit der neuronalen Funktion korreliert [15]. Auf diese Weise könnte das Dual-Phase-Amyloid-PET künftig sowohl die Amyloid-Ablagerungen als auch begleitende neurodegenerative Veränderungen in einer einzigen Untersuchung erfassen.
Fallbeispiel 1
Ein 71-jähriger Patient wird aufgrund einer seit etwa zwei Jahren bestehenden Vergesslichkeit und räumlichen Orientierungsstörung in der Gedächtnisambulanz vorstellig. Auf Nachfrage berichtet er von einer Episode nächtlicher visueller Halluzinationen, zudem schlafe er laut seiner Gattin sehr unruhig und habe dabei sogar einmal die Nachttischlampe umgeworfen. In der klinisch-neurologischen Untersuchung findet sich eine sockenförmige Hypästhesie der unteren Extremität bei bekannter Polyneuropathie sowie ein hypokinetisches Gangbild. Bei klinischem Verdacht auf eine beginnende LBD zeigt sich in der 18F‑FDG-PET ein Hypometabolismus linksbetont temporoparietal bis nach okzipital reichend, außerdem ein Hypermetabolismus im Bereich der Basalganglien (Abb. 2a), welcher häufig bei der LBD beobachtet wird. Ein weiteres charakteristisches Muster der LBD ist das sogenannte „cingulate island sign“ – eine relative Aussparung des posterioren cingulären Kortex (Abb. 2b). Das Amyloid-PET ist positiv (Abb. 2c). Die Dopamin-Transporter-Szintigraphie (DAT-Scan) zeigt eine linksbetonte Degeneration nigrostriataler Bahnen. In Zusammenschau ergibt sich damit die Diagnose einer wahrscheinlichen LBD. Das positive Amyloid-PET weist zusätzlich auf eine AD-Kopathologie hin, die bei bis zu 50 % der LBD-Fälle nachgewiesen werden kann und mit einer schlechteren kognitiven Performance und rascheren Krankheitsprogression assoziiert ist [16, 17].
Abb. 2
a Bei V.a. LBD zeigt sich ein FDG-Hypometabolismus linksbetont temporoparietal bis nach okzipital reichend mit stark speichernden Stammganglien. b Ein weiteres charakteristisches Muster ist die Aussparung des posterioren cingulären Kortex („cingulate island sign“, Pfeil). c Das Amyloid-PET ist bei etwa 50 % der Patient:innen positiv
Eine 59-jährige Patientin kommt in Begleitung ihres Mannes aufgrund einer unklaren Sehstörung in die Ambulanz. Sie beschreibt diese als Gesichtsfeldeinschränkung und Schwierigkeiten bei der Einschätzung von Distanzen. Zudem bemerkt sie zunehmende Probleme beim Lesen und Rechnen. Die Beschwerden bestehen seit etwa drei Jahren und haben sich schleichend entwickelt. Sie war bereits mehrfach bei ihrem Augenarzt, der eine homonyme Hemianopsie nach rechts festgestellt und daraufhin ein cMRT angeordnet hat, welches laut Befund unauffällig war. Aufgrund der Sehbeeinträchtigung war die neuropsychologische Testung nur eingeschränkt durchführbar, zeigte jedoch Defizite in den Gedächtnis- und Sprachleistungen. Im MMSE erzielte die Patientin 21 von 30 Punkten mit deutlichen Schwierigkeiten beim Kopfrechnen und der Visuokonstruktion. Die Patientin wird anschließend zur weiterführenden Diagnostik stationär aufgenommen. Die MRT-Kontrolle ergibt eine für das Alter ausgeprägte Atrophie p. m. parietookzipital links > rechts. Im 18F‑FDG-PET findet sich ein ausgedehnter, linksbetonter Hypometabolismus temporoparietal sowie okzipitolateral (Abb. 3a, b). Das Amyloid-PET ist positiv. (Abb. 3c). Die wiederholte neuropsychologische Testung ergibt eine schwere räumlich-konstruktive Funktionsstörung, eine mittelgradige Apraxie sowie eine Alexie, Agraphie und Akalkulie. Die Patientin erfüllt damit die Kriterien einer posterior kortikalen Atrophie (PCA), welche in Anbetracht des positiven Amyloid-PETs als atypische Variante einer AD eingeordnet werden kann.
Abb. 3
FDG-Hypometabolismus parietotemporal sowie okzipitolateral links > rechts (a, b) und positives Amyloid-PET (c) bei klinischem Verdacht auf eine posterior kortikale Atrophie (PCA)
Die regionale Verteilung der NFT bei der AD folgt einem relativ stereotypischen Muster und breitet sich mit der Krankheitsprogression kontinuierlich aus [18]. Zur Darstellung dieser Tau-Ablagerungen in vivo wurden in den letzten Jahren spezielle Tau-Radiotracer entwickelt. 18F‑Flortaucipir ist der erste von FDA und EMA zugelassene Tau-Tracer zur Beurteilung von Ausmaß und Verteilung der NFT bei der AD. Er hat in Studien eine hohe Affinität zu dem aggregierten Tau bei der AD gezeigt sowie eine hohe Sensitivität und Spezifität für die Differenzierung zwischen AD und Non-AD-Tauopathien [19]. Im Vergleich zum Amyloid-PET korreliert das Tau-PET stärker mit den klinischen Symptomen. Daher könnte es künftig zur Einschätzung der biologischen Krankheitsschwere, der weiteren Krankheitsprogression sowie zur Evaluierung des Therapieansprechens genutzt werden [13, 20, 21].
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Das Tau-PET korreliert am stärksten mit den klinischen Symptomen und der Krankheitsprogression
Ein wesentlicher limitierender Faktor der ersten Tracer-Generation ist jedoch die sogenannte Off-target-Bindung. Dabei bindet der Radioligand auch an andere Strukturen und Proteine, die nicht das beabsichtigte Zielprotein darstellen, was die Interpretation erschwert. Zudem ist der Einsatz bei Non-AD-Tauopathien aufgrund der schwächeren Tracer-Affinität und der Off-target-Bindung in essenziellen Hirnregionen wie z. B. den Basalganglien begrenzt. Mit der Entwicklung neuer Tau-Tracern der zweiten Generation sollen diese Limitierungen minimiert werden, wodurch das Tau-PET auch zur Diagnostik von Non-AD-Tauopathien eingesetzt werden könnte [22, 23]. Aktuell ist in Österreich kein Tau-PET verfügbar.
Ausblick
Zur präziseren Abbildung der pathophysiologischen Mechanismen neurodegenerativer Erkrankungen werden derzeit neue Tracer erforscht, die neben Amyloid- und Tau-Ablagerungen auch anderen Proteinopathien (z. B. α‑Synuclein, TDP-43) sowie begleitende Prozesse wie die Neuroinflammation erfassen könnten. Dadurch könnte in Zukunft eine differenziertere und stärker individualisierte Diagnostik von Demenzen ermöglicht und die Entwicklung gezielter Therapieansätze unterstützt werden.
Fazit für die Praxis
Eine Biomarker-Diagnostik (Liquor oder PET) sollte vor allem bei symptomatischen Patient:innen in einem frühen Krankheitsstadium erfolgen, um eine ätiologische Zuordnung der klinischen Symptome zu ermöglichen.
Das FDG-PET eignet sich zur Differenzialdiagnostik und syndromalen Zuordnung, liefert aber keine Information über die zugrunde liegende Pathologie.
Das Amyloid-PET dient der Bestätigung bzw. dem Ausschluss einer Alzheimer-Pathologie, insbesondere vor Beginn krankheitsmodifizierender Therapien.
Das Tau-PET könnte künftig als Staging-Marker sowie als Prädiktor für die Krankheitsprogression eingesetzt werden, ist jedoch derzeit in Österreich nicht verfügbar.
Die Biomarker-Diagnostik ersetzt nicht die klinische Beurteilung, die bei allen Patient:innen mit kognitiven Defiziten erfolgen sollte. Die Ergebnisse müssen daher immer im Gesamtkontext aller erhobener Befunde interpretiert werden.
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Einhaltung ethischer Richtlinien
Interessenkonflikt
T. Parvizi gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Für diesen Beitrag wurden von den Autor/-innen keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.
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Hinweis des Verlags
Der Verlag bleibt in Hinblick auf geografische Zuordnungen und Gebietsbezeichnungen in veröffentlichten Karten und Institutsadressen neutral.
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