Erfolg mit Sekretase-Hemmer gegen Desmoidtumoren

In einer Phase-III-Studie konnte der Gamma-Sekretase-Hemmer Nirogacestat das Risiko für Progression oder Tod bei Personen mit Desmoidtumoren um über 70% reduzieren. Auch Tumorschmerzen gingen deutlich zurück. Springer-Verlag GmbH Desmoidtumoren (Desmoid-Fibromatose) gelten zwar als benigne, können aber zu einer erheblichen Krankheitslast mit schwer zu kontrollierenden Schmerzen und Opioidabhängigkeit führen. Die nur sehr selten auftretenden Weichteiltumoren lassen sich zwar chirurgisch entfernen und, sofern das nicht möglich ist, bestrahlen oder mit Antiöstrogenen und Chemotherapeutika behandeln, doch ist die Rezidivrate mit 50–90% recht hoch. Aus diesem Grund würden Ärztinnen und Ärzte inzwischen häufig von einer Operation absehen und stattdessen andere Therapien bevorzugen, berichten Onkologinnen und Onkologen um Dr. Mrinal Gounder vom Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York. In einer Phase-III-Studie1 haben sie nun eine zielgerichtete Therapie mit dem Gamma-Sekretase-Hemmer Nirogacestat geprüft. Solche Medikamente wurden ursprünglich gegen Alzheimer entwickelt, da Sekretasen das Amyloid-Vorläuferprotein spalten und Beta-Amyloid freisetzen. Die Gamma-Sekretase verarbeitet aber auch Notch-Vorläuferproteine, ihre Blockade hemmt damit die Notch-abhängige Proliferation von Desmoidtumoren. Diese produzieren besonders viel des Transmembranproteins Notch 1. Nirogacestat habe in Phase-I- und -II-Studien bereits eine gewisse Wirksamkeit gegen Desmoidtumoren gezeigt und zu einer deutlichen Schmerzlinderung geführt, so Gounder und Mitarbeitende. Dies konnten sie jetzt in der Studie DeFi (Desmoid Fibromatosis) bestätigen: Mit dem Sekretase-Hemmer lebten nach zwei Jahren noch drei Viertel der Patienten ohne Tumorprogression, unter Placebo weniger als die Hälfte. Objektive Response bei 44% An der Untersuchung beteiligten sich 142 Personen an 37 Zentren in Nordamerika und Europa. Alle hatten einen progredienten Desmoidtumor, zwei Drittel der Teilnehmenden waren Frauen, drei Viertel hatten ausschließlich extraabdominelle Tumoren, die übrigen auch oder nur intraabdominelle, der Altersmedian betrug 34 Jahre. Ein Viertel war noch nicht gegen den progredienten Tumor behandelt worden, die übrigen hatten refraktäre oder rezidivierte Tumoren und zumeist schon eine Op. und eine systemische Behandlung hinter sich, etwa ein Viertel mit dem Multikinasehemmer Sorafenib. Rund 40% berichteten über kaum kontrollierbare Schmerzen. Die Teilnehmenden wurden nach dem Zufallsprinzip auf zwei Gruppen verteilt: Die eine bekam zweimal täglich 150mg Nirogacestat, die Kontrollgruppe erhielt Placebo. Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben. Während einer medianen Nachbeobachtungsdauer von knapp 16 Monaten wurde eine Tumorprogression in der Bildgebung oder der Klinik bei zwölf Personen mit dem Sekretase-Hemmer, aber bei 37 unter Placebo festgestellt; das Risiko für Progression oder Tod war mit dem Medikament um 71% geringer als unter Placebo. Nach einem Jahr lebten noch 85% mit sowie 53% ohne den Sekretase-Hemmer progressionsfrei, nach zwei Jahren jeweils 76% und 44%. Eine objektive Response erzielten 44% mit und 8% ohne Nirogacestat, eine komplette Response gelang 7% mit sowie niemandem ohne das Medikament. Im Median schrumpften die Tumoren unter der Behandlung um 27%, mit Placebo nur um 2%. Auf einer 10-Punkte-Skala gingen die stärksten wahrgenommen Schmerzen mit dem Sekretase-Hemmer um rund 2 Punkte zurück, unter Placebo ergaben sich hingegen keine Veränderungen. Auch die Gesamtsymptomatik reduzierte sich mit dem neuen Medikament deutlich, gleichzeitig verbesserte sich der physische Zustand, unter Placebo gab es auch hier keine erkennbaren Veränderungen. Ovardysfunktion als häufige Nebenwirkung Der Erfolg hatte jedoch auch seinen Preis: 55% mit Nirogacestat, aber nur 17% unter Placebo entwickelten Nebenwirkungen von Grad 3 oder höher. 20% brachen deswegen die Behandlung mit dem Sekretase-Hemmer ab, nur eine Person beendete aufgrund von Nebenwirkungen die Placebobehandlung. Deutlich häufiger als Placebo führte das Medikament zu Durchfall, Übelkeit, Hautausschlägen, Haarausfall, Hitzewallungen und Leberwerterhöhungen, zudem kam es bei drei von vier Frauen im gebärfähigen Alter zu einer Ovardysfunktion, die sich in einer irregulären oder ausbleibenden Menstruation sowie vasomotorischen Symptomen äußerte. Der Grund dafür: Notch wird auch für die Follikelreifung benötigt. Solche Probleme verschwanden aber spätestens nach dem Absetzen der Medikation wieder, berichtete das Team um Gounder. Referenz: 1.) Gounder M et al.: Nirogacestat, a γ-Secretase Inhibitor for Desmoid Tumors. N Engl J Med 2023; 388:898-912; https://doi.org/10.1056/NEJMoa2210140 Quelle: springermedizin.de

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