Enzalutamid beim metastasierten hormon-sensitiven Prostatakarzinom

Durch die Zugabe von Enzalutamid zur Testosteronsuppression (TS) wird das Gesamtüberleben (OS) bei Männern mit mHSPC verlängert, wie die Ergebnisse der ENZAMET-Studie, präsentiert am ASCO 2019, bestätigen. Die Ergebnisse der ARCHES-Studie zeigten erstmals, dass Männer mit Prostatakarzinom im metastasierten, hormonsensitiven Stadium von der Zugabe von Enzalutamid zur TS profitieren und der radiologische Progress verzögert wird [1]. Verbesserung im OS mit Enzalutamid beim mHSPC Die ENZAMET-Studie bestätigt die Wirksamkeit von Enzalutamid beim mHSPC und berichtet erstmals über den klinischen Vorteil in Bezug auf das Gesamtüberleben: Dieser prospektiven Phase-III-Studie liegt die Hypothese zugrunde, dass durch eine stärkere Hemmung des Androgenrezeptors durch Zugabe von Enzalutamid zur Testosteronsuppression das Gesamtüberleben beim mHSPC verlängert wird. ENZAMET ist die erste Studie, welche ein Standard-Anti-Androgen als aktive Kontrolle einsetzt: Während Patienten im Kontrollarm der ARCHES-Studie nur TS erhielten, verglich die ENZAMET-Studie die Kombinationstherapie von Enzalutamid und TS mit einer nichtsteroidalen Standard-Anti-Androgentherapie (Bicalutamid, Nilutamid oder Flutamid) und TS. Zwei Zyklen Docetaxel vor der Randomisierung waren zugelassen. Die mediane Nachbeobachtung betrug zum Zeitpunkt der Interimsanalyse 34 Monate, 43% der Patienten erhielten Docetaxel im Frühstadium, 61% wiesen eine hohe Tumorbelastung und 27% eine niedrige Tumorbelastung auf. Die Zwischenanalyse ergab, dass die Sterblichkeitsrate mit Enzalutamid um 33% gesenkt wurde (Hazard Ratio = HR = 0,67; p = 0,002). Das 3-Jahres-Gesamtüberleben lag für den Enzalutamid-Arm bei 80% und für den Kontrollarm bei 72%. Enzalutamid verzögert den klinischen Progress Die Analysen der sekundären Endpunkte ergaben, dass Enzalutamid die Rate der Progression zum kastrationsresistenten Prostatakarzinom um 61% reduzierte (HR = 0,39; p < 0,001). Gemessen wurde dies an einem steigenden PSA, dem klinischen Verlauf oder Tod. Kein OS-Vorteil durch Docetaxel vor der Randomisierung Bemerkenswerterweise wiesen 71% der 503 Patienten, die für Docetaxel im Frühstadium ausgewählt wurden, eine hohe Tumorlast auf, und Enzalutamid verringerte die Progressionsrate um 52% (HR = 0,48; 95% KI: 0,37-0,62). Bei der ersten Zwischenanalyse war jedoch kein klinisch relevanter Einfluss auf das Gesamtüberleben in dieser Subgruppe erkennbar. Von den 622 Patienten, die kein Docetaxel erhielten, hatten 37% eine hohe Turmorlast und Enzalutamid führte zu einer um 66% verringerten Progressionrate (HR = 0,34; 95% KI: 0,26-0,44), was mit einer Abnahme der Sterblichkeitsrate von 47% (HR = 0,53; 95% KI: 0,37-0,75) verbunden war. Mehr Therapieabbrüche aufgrund von Nebenwirkungen wurden in der Enzalutamid-Gruppe beobachtet (n = 33/201 Patienten = 16% mit Enzalutamid vs. n = 14/356 Patienten = 4% im Vergleichsarm). Zusätzlich trat in Kombination mit Chemotherapie mehr Docetaxel-bedingte Toxizität auf. Die Kombinationstherapie aus Enzalutamid und Testosteronsuppression beim mHSPC verlängert das Gesamtüberleben signifikant und schiebt eine Progression der Erkrankung nach hinten, verglichen mit einer nichtsteroidalen Standard-Anti-Androgentherapie. Patienten, welche vor der Randomisierung auch Docetaxel erhielten, haben keinen OS-Vorteil, jedoch kann der klinische Progress hinausgezögert werden. Patienten mit hoher und niedrigerer Tumorlast profitieren gleichermaßen [2]. Ein Prostatakarzinom gilt als hormon-sensitiv, wenn der Tumor noch auf eine hormonelle oder chirurgische Senkung des Testosteronspiegels anspricht, und als metastasiert, wenn sich der Krebs außerhalb der Prostata auf andere Teile des Körpers ausgebreitet hat. Enzalutamid, ein potenter Androgenrezeptor-Inhibitor, zeigte in früheren Studien in Kombination mit TS bei Männern mit metastasiertem und high risk nicht metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom (CRPC) einen klinischen Vorteil gegenüber TS alleine [3-5]. In Österreich ist Enzalutamid bereits für das gesamte CRPC-Krankheitskontinuum zugelassen [6]. Referenzen: 1. Armstrong AJ et al. Journal of Clinical Oncology 2019 37:7_suppl, 687-687 2. Davis ID et al. N Engl J Med. 2019; 381:121-131 3. Beer TM et al. N Engl J Med. 2014; 371: 424–33. 4. Beer TM et al. N Engl J Med. 2017; 71: 151–4. 5. Hussain M et al. N Engl J Med. 2018; 378: 2465–74. 6. XTANDITM Fachinformation, Stand: 10/2018; https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/xtandi-epar-product-information_en.pdf; Zugriff 07/19

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