Kritische Schwachstelle in CARs aufgedeckt

Forscher der Medizinischen Universität Wien haben nun aufgeklärt, warum CAR-T-Zellen Tumorzellen, welche ihre Tumor-Antigene in geringerer Anzahl exprimieren, nicht mehr eliminieren. Ihre in Nature Immunology veröffentlichte Studie zeigt, dass CAR-T-Zellen in solchen Fällen die Signalübertragung nur unzureichend starten, obwohl sie das Antigen eigentlich sehr effizient binden. CAR-T-Zellen sind T-Zellen von PatientInnen, welche gentechnisch mit einem Chimären Antigen-Rezeptor (CAR) ausgestatten worden sind. Diese binden das Tumorantigen direkt auf der Tumorzelle und lassen dann die T-Zellen zu Tumorkillern werden. Die sogenannte CAR-T-Zell-Therapie ist eine vielversprechende Option für rund ein Fünftel der PatientInnen in Österreich, die jährlich am diffus großzelligen B-Zelllymphom oder an akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) leiden. Bei bereits zugelassenen CAR-T-Zell-Therapien zur Behandlung von B-Zell Lymphomen wird das Protein CD19 auf der Tumoroberfläche durch „scharf gemachte“ CAR-T-Zellen erkannt. Dockt der CAR nun in größerer Zahl an CD19-Moleküle an, veranlasst er die Zerstörung der Tumorzelle. Diese Art der Tumorantigen-Erkennung wird bei dieser Therapieform genutzt und eröffnet neben der bisherigen Standardtherapie (Immunchemotherapie) eine neue Behandlungsmöglichkeit für KrebspatientInnen, welche mit einer deutlichen Verlängerung der Lebenserwartung bis hin zur vollständigen Heilung einhergeht. Bemerkenswert ist, dass diese Therapieform bei Lymphomen, die gegenüber Standardtherapien äußerst resistent sind, wirkt. CAR-T-Zellen benötigen 1.000 Antigene für Erkennung Venugopal Gudipati und Johannes Huppa vom Institut für Hygiene und Angewandte Immunologie der Medizinischen Universität Wien, Mitglieder des Comprehensive Cancer Center (CCC) der MedUni Wien und des AKH Wien und Lead-Autoren der Studie, haben nun mit Hilfe einer hochsensitiven Einzelmolekül-Mikroskopie-Methode und in Zusammenarbeit mit dem Universitätsklinikum Würzburg und der BOKU in Wien herausgefunden, dass dieser Erkennungsmechanismus bei Tumorzellen, die ihre Antigendichte herunterreguliert haben, nicht mehr funktioniert, was in rund 50 Prozent der Behandlungen zu Tumorrückfällen führt. Sie konnten zeigen, dass CAR-T-Zellen mindestens 1.000 Antigene benötigen, um ausreichend für eine „Killer-Antwort“ stimuliert zu werden. Künftige CARs nach T-Zell-rezeptor-Architektur Natürlich vorkommende T-Zellen, die virusinfizierte Zellen mit Hilfe ihres T-Zell-Rezeptors erkennen und dann bekämpfen, benötigen dafür lediglich 1–5 virale Antigene. „Unsere Studienergebnisse legen daher nahe, dass es zur nötigen Verbesserung der Antigenempfindlichkeit von CAR-T-Zellen und zur effizienten Bekämpfung von Tumoren unerlässlich ist, CARs zukünftig nach der Vorlage der Architektur der T-Zell-Rezeptoren zu entwerfen und nachzubauen. Wenn uns das gelingt, schöpfen wir große Hoffnungen, künftig über hochsensitive und hocheffiziente CARs zu verfügen“, erklären die Studienautoren. Das könnte auch dazu führen, dass man CAR-T-Zellen auch effektiv bei einer Vielzahl anderer Tumorarten mit geringer Tumorantigen-Expression einsetzen könnte. Ihre Erkenntnisse wurden nun im Top-Journal „Nature Immunology“ veröffentlicht. Quelle: Gudipati V et al., Inefficient CAR-proximal signaling blunts antigen sensitivity. https://doi.org/10.1038/s41590-020-0719-0.

Springer Medizin Österreich

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