Schlüsselregulator des Aktin-Zytoskeletts stellt Signalwahrnehmung sicher und verhindert Autoimmunität

Die Kommunikation zwischen Immunzellen ist für eine ordnungsgemäße Funktion unerlässlich. Salzer, Zoghi et al. beschreiben nun einen neuartigen angeborenen Immundefekt, bei dem die Zell-Zell-Kommunikation nicht richtig funktioniert. Aufgrund von fehlendem HEM1, das für das sogenannte Aktin-Zytoskelett wichtig ist, nehmen die Zellen eine abnormale Form an: Sie sind stachelig und können aufgrund der Fehllokalisierung von Rezeptoren nicht effizient mit anderen Zellen kommunizieren. Die Abbildung zeigt, dass eine HEM1-defiziente Zelle (rechte Seite) im Gegensatz zu einer gesunden Zelle (linke Seite) Stacheln aufweist, die infolge eines defekten verzweigten Aktins (Hintergrund) gebildet werden, und die Signalübertragung erschweren. St. Anna Kinderkrebsforschung × Eine vererbte Mutation, die sich auf den WAVE-Regulationskomplex auswirkt, hat gezeigt, dass das Molekül HEM1 – ein Protein, das für die dynamische Architektur des so genannten Aktin-Zytoskeletts verantwortlich ist – für die richtige Erkennung von Immunzellen entscheidend ist und bei Patienten mit HEM1-Defizienz zu schwerer Autoimmunität führt. Diese Entdeckung weist auf einen neuen Mechanismus hin, der der Autoimmunität beim Menschen zugrunde liegt, und stellt ein potenzielles Ziel für die Entwicklung von Therapien sowohl für Autoimmunerkrankungen als auch für Krebs dar. Die Arbeit wurde im renommierten wissenschaftlichen Journal Science Immunology veröffentlicht. Die Diagnose und Behandlung von angeborenen Defekten des Immunsystems bleibt bis heute eine Herausforderung. Durch die Untersuchung eines bisher unbekannten angeborenen Immundefekts deckten die ForscherInnen HEM1 in einer Studie als einen Schlüsselregulator der Signalstärke der B-Lymphozyten auf, der für die Zellentwicklung und -homöostase entscheidend ist. Angesichts des engen Zusammenspiels zwischen normaler Immunsystemfunktion, Immundysregulation und Krebs-Prädisposition werden die ForscherInnen nun HEM1 und verwandte Proteine als potenzielle Angriffspunkte sowohl gegen Autoimmunität als auch Krebs weiter erforschen. HEM1-Defizienz ist relevanter Mechanismus der Autoimmunität Unter der Leitung von Dr. Kaan Boztug, Wissenschaftlicher Direktor der St. Anna Kinderkrebsforschung (CCRI), identifizierten WissenschaftlerInnen des Ludwig Boltzmann Institute for Rare and Undiagnosed Diseases (LBI-RUD), des CeMM Forschungszentrums für Molekulare Medizin der Österreichischen Akademie der Wissenschaften, der Medizinischen Universität Wien und des St. Anna Kinderspitals gemeinsam mit KooperationspartnerInnen aus Teheran, Braunschweig und vom Institute of Science and Technology (IST) Austria diesen neuartigen Krankheitsmechanismus der HEM1-Defizient. Ausgangspunkt der Studie waren zwei Schwestern, die sich den KlinikerInnen von früher Kindheit an mit rezidivierendem Fieber, Infektionen und schwerer Autoimmunität präsentierten – im Wesentlichen eine Krankheit unbekannten Ursprungs. „Mit Hilfe von Exom-Sequenzierung identifizierten wir eine bisher beim Menschen noch nie beschriebene homozygote Mutation im HEM1-Gen, die mit einem Funktionsverlust des dort kodierten Proteins einhergeht. Unser Ziel war daher zu verstehen, wie der Verlust von HEM1 die Erkrankung verursachen kann", erklärt Dr. Samaneh Zoghi, Co-Erstautorin der Studie. „Bis jetzt war die genaue Funktion von HEM1 bei der Entwicklung von Immunzellen unbekannt. Wir setzten moderne Technologien ein, darunter die so genannte Single Cell-RNA-Sequenzierung, um zu verstehen, wie der Verlust von HEM1 die Entwicklung von B-Lymphozyten, und damit die Autoimmunität, schwerwiegend stört", fügt Dr. Elisabeth Salzer, Co-Erstautorin der Studie, hinzu. Die ForscherInnen fanden heraus, dass das Fehlen des funktionellen HEM1-Proteins den WAVE-Regulationskomplex destabilisiert und damit während ihrer Entwicklung das Zellschicksal in Richtung Überleben autoreaktiver B-Lymphozyten verschiebt. Diese Entdeckung ist ein großer Schritt vorwärts im Verständnis, wie es zum Verlust des Gleichgewichts im Immunsystem und der Autoimmunität kommen kann. „Normalerweise produzieren Immunzellen laufend mehrere flexible Zellausläufer, um die Umgebung abzutasten. Dieser Prozess ist vom Aktin-Zytoskelett abhängig. Hier konnten wir zeigen, wie die abnorme Zellform die Signalintensität der B-Zellen so beeinflusst, dass die normale Funktion des Immunsystems aufgehoben wird und eine Reaktion gegen den eigenen Körper erfolgt, was schwere Krankheiten verursachen kann. Dies ist ein beeindruckendes Beispiel dafür, wie uns solche 'Experimente der Natur' grundlegende biologische Prinzipien beibringen können", erklärt Seniorautor Boztug. Bild v.l.n.r.: Dr. Samaneh Zoghi, Assoc. Prof. Dr. Kaan Boztug, Dr. Elisabeth Salzer St. Anna Kinderkrebsforschung × Quelle: Salzer E et al.: The cytoskeletal regulator HEM1 governs B cell development and prevents autoimmunity. Science Immunology 5, eabc3979 (2020), 10 July 2020

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