Bipolare Androgentherapie verbessert Ansprechen auf Antiandrogen bei CRPC

Patienten mit kastrationsresistentem progredientem Prostatakarzinom (CRPC) profitieren möglicherweise von einer bipolaren Androgentherapie. In einer Phase-II-Studie verbesserte sie Ausmaß und Dauer des Ansprechens auf Enzalutamid. Die Erfolgsaussichten einer Antihormontherapie beim CRPR werden mit jeder Therapielinie schlechter. Als Ursache der zunehmenden Resistenz gilt die Hochregulation des Androgenrezeptors (AR). Erfolgversprechender ist es möglicherweise, der Behandlung mit einem weiteren Antiandrogen eine bipolare Androgentherapie (BAT) vorzuschalten. Darauf weisen die Ergebnisse der Phase-2-Studie TRANSFORMER hin. Bei der BAT wird mit einer durchgehenden Androgendeprivation und zyklischen Testosterongaben ein Wechsel zwischen extrem niedrigen und extrem hohen Testosteronspiegeln erzeugt. BAT versus Enzalutamid: identisches PFS Teilnehmer der offenen randomisierten Studie waren Patienten mit asymptomatischem mCRPC, das unter Abirateron progredient war. 94 wurden einer monatlichen BAT und 101 der Behandlung mit Enzalutamid zugeteilt. Grundlage der alleinigen BAT waren präklinische Daten, wonach Prostatakrebszellen, die sehr viel AR exprimieren, durch supraphysiologische Testosteronspiegel in die Apoptose getrieben werden können. Beim Überleben ohne klinische oder radiologische Progression, dem primären Studienendpunkt, war die BAT jedoch nicht überlegen. Mit beiden Therapien wurde ein medianes PFS von 5,7 Monaten erreicht. Auch beim Anteil der Patienten mit mindestens 50%iger Reduktion des PSA-Spiegels ergaben sich keine signifikanten Differenzen (28,2% mit BAT vs. 25,5%). Wechsel von BAT auf Enzalutamid günstiger als umgekehrt Patienten, die nach der Progression weiterhin asymptomatisch waren, konnten in den jeweils anderen Therapiearm wechseln. Dafür entschieden sich 40% aus der BAT- und 47% aus der Enzalutamidgruppe. Mit der Sequenz BAT → Enzalutamid erreichten 77,8% der Patienten ein PSA50-Ansprechen, bei umgekehrter Abfolge waren es nur 23,4%. Die Zeit von der Randomisierung bis zur zweiten Progression wurde mit BAT → Enzalutamid auf 28,2 Monate und damit signifikant ausgedehnt im Vergleich zu 19,6 Monaten mit Enzalutamid → BAT. Das Gesamtüberleben war ebenfalls länger (37,1 vs. 30,2 Monate), dieser Unterschied war aber nicht signifikant. Während unter Enzalutamid nach Abirateron im Median nur 3,8 Monate bis zur PSA-Progression vergingen, verlängerte sich das Intervall nach BAT auf 10,9 Monate. Höhere Lebensqualität unter BAT Nebenwirkungen traten unter BAT und Enzalutamid ähnlich häufig auf und waren meistens geringgradig. Unerwünschte Ereignisse von Grad 3 oder 4 betrafen 28,1% mit BAT und 35,1% mit Antihormontherapie. Unter BAT litten die Patienten seltener an Fatigue und gastrointestinalen Symptomen, aber häufiger unter Ödemen, generalisiertem Schmerz und hormonassoziierten Beschwerden wie Hitzewallungen, Brustschmerzen und Gynäkomastie. Die Lebensqualität wurde von den BAT-Patienten durchgängig besser beurteilt. Zwar habe die Studie ihr eigentliches Ziel verfehlt, nämlich eine Überlegenheit der BAT über Enzalutamid zu zeigen, so die Studienautoren um Samuel Denmeade von der Johns Hopkins University in Baltimore. Die Studie spreche aber dafür, dass die BAT „relevante klinische Aktivität“ besitze und ihre Wirksamkeit mit der des Antiandrogens vergleichbar sein. „Das wichtigste Ergebnis ist aber, dass nach Abirateron durch eine zwischengeschaltete BAT das Ansprechen auf Enzalutamid deutlich verbessert werden kann.“ Dieses Resultat müsse nun in weiteren Studien überprüft werden. Referenz: Denmeade SR et al.: TRANSFORMER: A Randomized Phase II Study Comparing Bipolar Androgen Therapy Versus Enzalutamide in Asymptomatic Men With Castration-Resistant Metastatic Prostate Cancer. JCO 2021; https://doi.org/10.1200/JCO.20.02759 Quelle: springermedizin.de

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