Ansprechen auf neoadjuvante Chemo könnte bei UrothelkarzinompatientInnen durch Test vorausgesagt werden

Bei PatientInnen mit einem muskelinvasiven Urothelkarzinom trägt die körpereigene Tumorbekämpfung durch das Immunsystem zur Wirksamkeit einer neoadjuvanten Chemotherapie bei. Der Nachweis von CXCL11 und seinem Rezeptor CXCR3alt erwies sich bei in einer Studie an der Charité – Universitätsmedizin Berlin und des Berlin Institute of Health prädiktiv für die Wirkung der neoadjuvanten Chemotherapie. Diese Erkenntnis lässt sich für eine Vorhersage des Therapieerfolgs nutzen und könnte die Überlebenschancen von Betroffenen in Zukunft erhöhen. Bei PatientInnen mit muskelinvasivem, nicht metastasiertem Urothelkarzinomwird die Harnblase in der Regel operativ entfernt. Vorab sollen die PatientInnen laut Leitlinie zusätzlich eine neoadjuvante Chemotherapie erhalten, um den Tumor präoperativ zu verkleinern. Allerdings sprechen mehr als die Hälfte der Betroffenen nicht auf die adjuvante Chemotherapie an. Ein internationales Forschungsteam um Dr. Michael Schmück-Henneresse vom Berlin Institute of Health Centrum für Regenerative Therapien (BCRT), Institut für Medizinische Immunologie und am Berlin Center for Advanced Therapies (BeCAT) der Charité, hat nun einen Weg gefunden zu vorauszusagen, welche PatientInnen von der neoadjuvanten Chemotherapie profitieren. Zwei spezifische immunologische Komponenten sind prädiktiv für Ansprechen auf neoadjuvante Chemo Der Schlüssel dazu fand sich im Immunsystem der Betroffenen noch vor Beginn der Behandlung: Nur wenn das Tumorgewebe zwei spezifische immunologische Komponenten, CXCL11 und CXCR3alt, in großen Mengen aufwies, zeigte die anschließende Chemotherapie Wirkung. „Diese beiden Komponenten lassen sich im Labor vergleichsweise unkompliziert messen, als Probe reicht die Biopsie aus, die für die Diagnostik des Tumors entnommen wird“, erläutert Dr. Schmück-Henneresse. Für die Studie untersuchten die ForscherInnen nach Abschluss der Chemotherapie Tumorproben von 20 PatientInnen mit muskelinvasivem Blasenkrebs, die an der schwedischen Umeå University in Behandlung waren. Die Biopsien hatte das Team um Dr. Amir Sherif schon vor der Therapie im Rahmen einer Blasenspiegelung für die Diagnose entnommen. Man analysierte nun, welche immunologischen Botenstoffe sich in dem Gewebe fanden und welche Rezeptoren die Immunzellen im Tumor produzierten. Für alle gefundenen Komponenten prüften die Forschenden anschließend, ob deren Menge mit dem Therapieerfolg zusammenhing. Das war sowohl für den Botenstoff CXCL11 als auch den Rezeptor CXCR3alt der Fall: Nur, wenn sich im Tumorgewebe besonders viel CXCL11 fand und die T-Zellen, den dafür passenden Rezeptor CXCR3alt herstellten, zeigte die Chemotherapie Wirkung. Das Team überprüfte seine Beobachtungen anschließend anhand bereits existierender Daten aus dem „Cancer Genome Atlas“. T-Zellen werden stimuliert „Wir interpretieren unsere Ergebnisse so, dass das Signalmolekül CXCL11 spezifische T-Zellen in den Tumor ´lockt´ und sie stimuliert, sich zu vermehren und so verstärkt gegen das Malignom vorzugehen“, erklärt der Erstautor der Studie Tino Vollmer, Doktorand am Institut für Medizinische Immunologie der Charité und Wissenschaftler am BCRT und BeCAT. „Die Chemotherapie scheint diese körpereigene Bekämpfung des Tumors dann insofern zu unterstützen, als die T-Zellen durch den Zerfall des Krebsgewebes einfacher einwandern können.“ Der Einfluss des Immunsystems auf den Ausgang der Therapie widerspricht dabei der langjährigen Lehrmeinung, dass die Wirkung chemotherapeutischer Medikamente allein auf der hohen Teilungsfähigkeit der Krebszellen beruht. „Zusammen mit anderen Studien betont unsere aktuelle Arbeit, wie wichtig hierbei auch die aktive Bekämpfung des Tumors durch das Immunsystem ist“, so Vollmer. Als nächstes will die Arbeitsgruppe daher, ob sich die T-Zellen von PatientInnen, deren eigenes Immunsystem weniger stark gegen den Tumor vorgeht, mithilfe eines zelltherapeutischen Ansatzes aktivieren lassen: Dazu möchte das Team die T-Zellen der Betroffenen außerhalb des Körpers mit einem künstlichen CXCR3alt-Rezeptor ausstatten und anschließend wieder in den Körper einschleusen. Diesen Therapieansatz werden die WissenschaftlerInnen im Weiteren auch für andere Krebsarten erforschen. Personalisierte Gabe der neoadjuvanten Chemotherapie künftig denkbar Zusätzlich wollen die ForscherInnen die personalisierte Gabe der Chemotherapie bei Blasenkrebs voranbringen. Dazu soll die Vorhersagekraft der beiden Immunkomponenten CXCL11 und CXCR3alt mithilfe einer prospektiven Validierung überprüft werden, die unabhängige PatientInnengruppen mit muskelinvasivem Blasenkrebs an verschiedenen europäischen Krankenhäusern untersucht. „Sollte sich die Verlässlichkeit der Vorhersage bestätigen, könnte die Analyse des Immunstatus in Zukunft regulär als Entscheidungsgrundlage für die Blasenkrebs-Behandlung genutzt werden“, betont Dr. Schmück-Henneresse. Fazit „Mit dieser technisch einfachen Methode ist es grundsätzlich also bereits zum Zeitpunkt der Diagnose möglich, den Erfolg einer Chemotherapie bei den Betroffenen abzuschätzen. Ist es unwahrscheinlich, dass die PatientInnen auf die neoadjuvante Chemotherapie ansprechen, könnte man auf die Chemotherapie verzichten und den Tumor direkt operativ entfernen. Solch ein personalisiertes Vorgehen würde den PatientInnen und Patienten nicht nur die Nebenwirkungen einer unwirksamen Behandlung ersparen, sondern voraussichtlich auch ihre Überlebenschancen erhöhen. Bevor der Nachweis von CXCL11 und CXCR3alt beim neu diagnostizierten, muskelinvasiven Urothelkarzinom routinemäßig eingesetzt werden kann, sind aber – wie bereits erwähnt – noch weitere Studien nötig, die unsere Ergebnisse unabhängig bestätigen", so Dr. Schmück-Henneresse. Referenz: Vollmer T et al., The intratumoral CXCR3 chemokine system is predictive of chemotherapy response in human bladder cancer. Sci Transl Med 2021 Jan 13. doi: 10.1126/scitranslmed.abb3735 Quelle: Pressemitteilung der Charité und des Berlin Institute of Health

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