Nichtinvasive Keratographen-Tränenfilmaufreißzeit im Vergleich zur Fluoreszein-Tränenfilmaufreißzeit

Eine wichtige Voraussetzung für eine gesunde Augenoberfläche ist ein intakter Tränenfilm. Das trockene Auge ist eine multifaktorielle Erkrankung der Augenoberfläche, charakterisiert durch den Verlust der Homöostase des Tränenfilms und begleitet von Augensymptomen, bei der Instabilität und Hyperosmolarität des Tränenfilms, Entzündungen und Schädigungen der Augenoberfläche sowie neurosensorische Abnormitäten eine ätiologische Rolle spielen [1]. Dies kann Folge einer unzureichenden Produktion der Tränenflüssigkeit oder einer inadäquaten Zusammensetzung des Tränenfilms sein mit vermehrter Verdunstung der Tränenflüssigkeit [2]. In beiden Fällen kommt es zu einer Instabilität und Hyperosmolarität des Tränenfilms mit anschließender Entzündung der Augenoberfläche.

Laut Hochrechnungen leidet jede 8. Person in Deutschland, Österreich und der Schweiz an einem trockenen Auge [3]. Die Inzidenz ist durch eine Vielzahl von möglichen, z. T. neuen Auslösern steigend. Hierzu gehören beispielsweise die Umweltproblematik, Medikamente und veränderte Lebensbedingungen, wie etwa Computertätigkeit, Smartphones oder Klimaanlagen [3‐5].

Alle diese Faktoren stellen eine zusätzliche Belastung für die Augenoberfläche dar und stören die Homöostase des Tränenfilms.

Ein wichtiger diagnostischer Parameter für das trockene Auge ist die Tränenfilmaufreißzeit (TAZ). Dieser dient als Marker für die Qualität und Stabilität des Tränenfilms, welche bei allen Formen des trockenen Auges reduziert ist [1, 6]. In der klinischen Routine wird die TAZ üblicherweise mit Fluoreszein durchgeführt. Da die Tränenfilmstabilität durch die Instillation von Fluoreszein negativ beeinflusst werden kann, empfehlt das Tear Film and Ocular Surface Society auf dem Dry Eye Workshop II (TFOS DEWS II) nichtinvasive Techniken zur Beurteilung der Tränenfilmstabilität. Mit dem Cut-off-Wert von ≤ 10 s bietet die nichtinvasive-TAZ eine Diagnose des trockenen Auges mit einer Sensitivität von mindestens 80,0 % und einer Spezifität von mindestens 86,0 % [7]. Der Keratograph 5M ermöglicht eine nichtinvasive Messung der TAZ, die vorteilhaft gegenüber der herkömmlichen Methode mit Fluoreszein sein könnte. Ziel dieser Studie war es, die berührungsfreie, nichtinvasive Keratographen-TAZ (NIK-TAZ) mit der herkömmlichen Messung mittels Fluoreszein (F-TAZ) zu vergleichen sowie ihre Korrelation mit den subjektiven Beschwerden der Patient*innen zu untersuchen.

Bei der Durchführung dieser Studie wurden die Grundsätze der Deklaration von Helsinki berücksichtigt, und das Studienprotokoll wurde von der Ethikkommission der Medizinischen Universität Graz genehmigt.

Die Daten wurden im Zeitraum von Februar 2014 bis Juli 2016 bei 271 Patient*innen (212 Frauen, 59 Männer, 19 bis 91 Jahre, Durchschnittsalter 59,1 Jahre) mit trockenem Auge (subjektive Beschwerden und F‑TAZ unter 10 s) im Spezialbereich für Benetzungsstörungen der Universitäts-Augenklinik in Graz, im Rahmen von Routineuntersuchungen erhoben.

Bei allen Patient*innen erfolgte zuerst die nichtinvasive Messung der TAZ mittels Keratograph 5M. Die Patient*innen wurden angewiesen, 2‑mal zu blinzeln und dann die Augen offen zu halten und die zentrale Lichtquelle zu fixieren. Es erfolgten 2 Messungen pro Auge in Sekunden. Begonnen wurde mit der ersten Messung des rechten Auges, danach folgte die erste Messung des linken Auges. Gleich im Anschluss wurde die zweite Messung zuerst wieder am rechten und dann am linken Auge durchgeführt. Diese Reihenfolge wurde bei allen Patient*innen beibehalten. Am Ende jeder Messung wurden 2 Messwerte angegeben: der erste Aufriss, welcher der Zeit beim ersten Aufbrechen des Tränenfilms entspricht, und der mittlere Aufriss, die durchschnittliche Zeit aller erfassten Tränenfilmaufrisse auf der gesamten Hornhautoberfläche der Patient*innen innerhalb 26 s [8, 18, 24].

Nach der NIK-TAZ-Messung erfolgte die Spaltlampenuntersuchung inklusive der Messung der Fluoreszein-Tränenfilmaufreißzeit (F-TAZ). Je ein Mikroliter einer 1 %-Fluoreszeinlösung wurde auf die untere temporale bulbäre Bindehaut beider Augen mit einer Mikropipette appliziert. Der/die Patient*in wurde angewiesen, 3‑mal zu blinzeln und dann die Augen offen zu halten [7]. Die Stoppuhr wurde nach dem letzten Blinzeln gestartet und der präkorneale Tränenfilm unter kobaltblauem Licht der Spaltlampe beobachtet. Das Zeitintervall zwischen dem letzten Blinzeln und dem Auftreten des ersten Aufrisses wurde in Sekunden als F‑TAZ dokumentiert. Das Verfahren wurde 3‑mal an beiden Augen wiederholt und aus den Ergebnissen der Mittelwert in Sekunden berechnet.

Die subjektiven Beschwerden der Patient*innen wurden mithilfe des Ocular Surface Disease Index (OSDI®) und einer visuellen Analogskala (VAS) erhoben. Beim Ocular Surface Disease Index (OSDI®) handelt es sich um einen standardisierten Fragebogen mit 12 Fragen über die Beschwerden und Einschränkungen des Lebens bei Patient*innen mit trockenem Auge. Die Patient*innen sollten jede Frage mit einer zutreffenden Zahl (0 bis 4 Punkte) beantworten. Die Zahl bezieht sich auf die Häufigkeit des Auftretens: immer (4), meistens (3), in der Hälfte der Zeit (2), manchmal (1), nie (0) [7, 9]. Die OSDI-Werte wurden gemäß den Empfehlungen von Schiffman et al. berechnet: Die Summe aller Fragen × 100/Anzahl der beantworteten Fragen. Mögliche Ergebnisse reichen von 1 bis 100, wobei ein hoher Score eine große Beeinträchtigung bedeutet.

Zusätzlich wurde die Intensität der Symptome des trockenen Auges der Patient*innen unter Verwendung einer visuellen Analogskala (VAS) bewertet. Bei der verwendeten Skala handelt es sich um eine 100 mm lange waagrechte Linie, wobei das linke Ende der Skala für „keine Beschwerden“ (0 mm) und das rechte Ende für „schlimmste Beschwerden“ (100 mm) steht. Den Patient*innen wird diese Skala vorgelegt, und sie markieren die Stelle auf der Linie, die ihrer subjektiven Einschätzung entspricht. Für die Auswertung wird die Distanz in Millimeter zwischen dem linken Ende der Skala (0) und der von den Patient*innen gesetzten Markierung gemessen [10, 11].

Kontinuierliche Parameter wurden entweder als Mittelwert mit Standardabweichung oder als Median mit Minimum und Maximum angegeben. Aufgrund der größeren Robustheit gegenüber Ausreißern wurde zumeist der Median verwendet.

Unterschiede bei kontinuierlichen Parametern wurden mittels Mann-Whitney-U-Test untersucht. Mögliche Korrelationen der kontinuierlichen Parameter wurden nach Spearman berechnet.

In diese Studie wurden 271 Patient*innen eingeschlossen (212 Frauen und 59 Männer). Das Durchschnittsalter betrug im Mittel 59 ± 14,37 Jahre.

Der erste Aufriss der 1. Messung der NIK-TAZ am rechten Auge (RA) betrug im Median 5,6 s, am linken Auge (LA) 6,4 s. Der mittlere Aufriss der 1. Messung der NIK-TAZ am RA betrug im Median 9,4 s, am LA 10,3 s (Tab. 1).

Die 2. Messung der NIK-TAZ ergab bei beiden Augen eine längere Aufreißzeit als die 1. NIK-TAZ-Messung. Jedoch war der Unterschied statistisch nur beim ersten Aufriss (Median, 6,3 s vs. 5,6 s, p < 0,05) und mittleren Aufriss am RA (Median, 11,7 s vs. 9,4 s, p < 0,001) signifikant.

Die NIK-TAZ-Messungen korrelierten signifikant mit den F‑TAZ-Werten, mit Ausnahme des ersten Aufrisses der 2. Messung am linken Auge (Tab. 2).

Es konnte eine signifikante negative Korrelation zwischen den subjektiven Beschwerden (VAS) und den NIK-TAZ-Werten (mittlerer Aufriss) der 1. Messung an beiden Augen sowie mit den NIK-TAZ-Werten (erster Aufriss) der 2. Messung am linken Auge festgestellt werden. Daraus folgt, je kürzer die Aufreißzeit ist, desto höher ist der VAS-Wert und vice versa (Tab. 3).

Der OSDI® zeigte auch eine signifikant negative Korrelation mit dem ersten und mittleren Aufriss der 2. NIK-TAZ-Messung am linken Auge (Tab. 4). Bei den Fluoreszeinmessungen zeigten sich keine signifikanten Korrelationen zum subjektiven Empfinden, weder mit VAS noch OSDI® (Tab. 5).

Die Tränenfilmaufreißzeit ist ein grundlegender Parameter für die Beurteilung der Tränenfilmstabilität. In dieser Studie haben wir die, in der Routine am häufigsten verwendete Methode zur Messung der TAZ, die Messung mittels Fluoreszein (F-TAZ), mit der nichtinvasiven Keratographen-Tränenfilmaufreißzeit (NIK-TAZ) verglichen. Die Ergebnisse zeigten eine signifikante Korrelation zwischen NIK-TAZ und F‑TAZ. Jedoch waren der erste und der mittlere Aufriss der NIK-TAZ signifikant länger als die durchschnittliche F‑TAZ. Bisherige Studien, in denen der Unterschied zwischen der NIK-TAZ und F‑TAZ untersucht wurde, zeigten unterschiedliche Ergebnisse.

In einigen früheren Arbeiten werden die Ergebnisse unserer Studie bestätigt [12‐15]. Hong et al. 2013 [16] und Jiang et al. 2014 [17] kamen in ihren Studien zu einem gegenteiligen Ergebnis. Hier war die gemessene NIK-TAZ signifikant kürzer als die F‑TAZ. Die Arbeit von Tian et al. 2016 [18] lieferte je nach untersuchter Populationsgruppe unterschiedliche Ergebnisse. Bei 42 Patient*innen mit trockenem Auge war die gemessene NIK-TAZ länger als die F‑TAZ. Bei 42 gesunden Probanden beobachteten sie ein gegenteiliges Ergebnis.

Außer in der Arbeit von Sutphin et al. [15] wurden in keiner der genannten Publikationen so viele Patient*innen wie in unserer Studie (n = 271) eingeschlossen.

Ein Grund für kürzere F‑TAZ-Werte im Vergleich zur nichtinvasiven Messung der TAZ könnte die Anwendung des Farbstoffes Fluoreszein sein. Es ist bereits länger bekannt, dass dieser eine negative Wirkung auf den Tränenfilm haben kann [19]. Einerseits destabilisiert sich der Tränenfilm durch den Farbstoff selbst, und andererseits kann durch die Applikation des Farbstoffs auch eine Reflexsekretion ausgelöst werden, sodass die Tränenflüssigkeit noch weiter verdünnt wird [4, 7, 19]. Ein weiterer Faktor, der die F‑TAZ-Messung beeinflusst, ist die Erfahrung des Prüfers. Der Ort des ersten Tränenfilmaufrisses liegt nicht immer an der gleichen Stelle. Damit ist es leichter möglich, den ersten Tränenfilmaufriss mit der Fluoreszein-Farbstoff-Methode zu übersehen. Aufgrund der Prüferabhängigkeit sind vergleichbare F‑TAZ-Messungen auch weniger wiederholbar [7]. Die Messung der Tränenfilmaufreißzeit mit dem Keratographen hingegen benötigt keine Fluoreszeininstillation, und die Messung ist unabhängig von der Erfahrung des Untersuchers und könnte somit auch in den nichtärztlichen Bereich ausgelagert werden. In der Arbeit von Tian et al. 2016 konnten eine gute Wiederholbarkeit und Reproduzierbarkeit der NIK-TAZ-Messergebnisse nachgewiesen werden [17]. Des Weiteren empfiehlt auch der TFOS DEWS II, soweit möglich, eine nichtinvasive Messung der TAZ [7].

In unserer Studie war an beiden Augen die gemessene NIK-TAZ der 2. Messung länger als die der 1. NIK-TAZ-Messung. Grund dafür könnte ein reflektorischer Tränenfluss, ausgelöst durch das lange Offenhalten des Auges während der 1. Messung, sein. Es sammelt sich mehr Tränenflüssigkeit an der Augenoberfläche, das den Tränenfilm stabiler machen und somit die Aufreißzeit verlängern könnte [3]. Aus diesem Grund wird empfohlen, für die Auswertung die 1. NIK-TAZ-Messung zu verwenden bzw., falls eine 2. Messung durchgeführt wird, eine Pause von zumindest 2 min zwischen den beiden Messungen einzuhalten [20].

Es ist wichtig, auf die Reihenfolge der Untersuchungen zu achten, da diese die Ergebnisse der nachfolgenden Untersuchungen beeinflussen könnte. Bei signifikanter Differenz zwischen beiden Augen der gleichen Patient*innen, sollten die Ergebnisse mit Vorsicht interpretiert werden [21]. Es ist außerdem bekannt, dass je niedriger die NIK-TAZ Werte sind, desto besser ist die Übereinstimmung der Ergebnisse zwischen dem RA und LA der gleichen Patient*innen [22, 23].

Wir haben auch den Zusammenhang der subjektiven Beschwerden mit der TAZ untersucht. Bei der 1. NIK-TAZ-Messung war der mittlere Aufriss signifikant mit VAS korreliert, die Werte des ersten Aufrisses jedoch nicht. Das weist darauf hin, dass der mittlere Aufriss der NIK-TAZ besser mit der Subjektivität korreliert. Im Gegensatz dazu zeigten F‑TAZ-Werte keine signifikanten Korrelationen mit dem OSDI® und dem VAS. Somit wäre die NIK-TAZ eher als die F‑TAZ dazu geeignet, das trockene Auge mit den subjektiven Beschwerden zu erkennen bzw. vorherzusagen.

Auch Lee et al., die die nichtinvasive TAZ (Messung mit Tomey-7000 und Keratograph 5M) mit den subjektiven Beschwerden der Patient*innen (Standard Patient Evaluation of Eye Dryness questionnaire) erhoben haben, konnten dabei nur eine geringe Korrelation bzw. keine Korrelation feststellen [24].

Ein Nachteil unserer Studie ist, dass bei der Korrelation von TAZ mit den subjektiven Beschwerden der Patient*innen nicht zwischen verschiedenen Subtypen des trockenen Auges differenziert wurde. Weitere Studien sind notwendig, um etwaige Unterschiede genauer zu erforschen.

In unserer Studie korrelierte die mit Fluoreszein (F-TAZ) ermittelte Aufreißzeit des Tränenfilms mit den nichtinvasiven Messungen mittels Keratograph (NIK-TAZ). Die F‑TAZ-Messung ergab signifikant kürzere Werte. Die NIK-TAZ (mittlerer Aufriss) korrelierte besser mit der subjektiven Empfindung der Patient*innen (VAS) als die F‑TAZ, jedoch war der Korrelationsgrad gering. Weitere Studien sind notwendig, um diese Zusammenhänge zu verdeutlichen und zusätzlich die Rolle der NIK-TAZ in Bezug auf die verschiedenen Subtypen des trockenen Auges zu klären.