Ätiologie und Pathogenese der Migräne

Bereits Stunden vor Kopfschmerzbeginn konnten Veränderungen der Aktivität und Konnektivität des Hypothalamus mittels funktioneller Bildgebung (PET, fMRI) gezeigt werden. So konnte ebendort eine erhöhte Aktivität bei nitroglycerininduzierten Migräneattacken im PET nachgewiesen werden. Auch Symptome wie Gereiztheit, Heißhunger oder Polyurie können sowohl funktionell-neuroanatomisch als auch mit bildgebendem Korrelat nachvollzogen werden. Im fMRI gelang die Aufzeichnung von zunehmender Aktivität im Hypothalamus innerhalb von 24 h vor der Kopfschmerzphase. In einer weiteren fMRI-Studie konnte gezeigt werden, dass bei Patienten mit chronischer Migräne eine schmerzhafte Stimulation des N. trigeminus mittels Ammoniak eine stärkere Aktivierung des Hypothalamus bewirkte als in einer gesunden Kontrollgruppe.

Insgesamt wird aktuell dem Hypothalamus eine wesentliche Rolle, wenn nicht sogar die ursächliche Rolle, in der Entstehung der Migräneattacke zugesprochen.

Ein oft bereits sehr früh auftretendes Symptom, dass häufig falsch interpretiert wird, sind Nackenschmerzen, die vor den eigentlichen Migränekopfschmerzen auftreten. Während oft nach Pathologien der Halswirbelsäule oder des Bewegungsapparats gesucht wird, ist eine tatsächliche strukturelle Pathologie die Ausnahme. Wodurch die Nackenschmerzen tatsächlich entstehen, ist nicht abschließend geklärt, möglicherweise handelt es sich hierbei um eine Form des übertragenen Schmerzes.

Eine Aura berichten etwa ein Drittel der Patienten mit Migräne. Sie ist jedoch nicht nur eine für den Patienten beeinträchtigende Symptomatik, es findet sich auch eine Assoziation mit einem persistierenden Foramen ovale, ischämischen Schlaganfällen oder psychiatrischen Erkrankungen. Die Aura selbst ist definiert als visuelles, somatosensorisches oder motorisches Symptom, welches der eigentlichen Kopfschmerzphase vorausgeht, in der Regel nicht länger als 60 min andauert und vollständig reversibel ist. Pathophysiologisches Korrelat dieser Symptome ist eine sog. „cortical spreading depression“ (CSD). Dabei führt eine sich langsam (wenige Millimeter pro Sekunde) über den Kortex ausbreitende neuronale und gliale Depolarisation zur Verminderung neuronaler Aktivität und zu entsprechenden Symptomen der betroffenen Hirnregion. Das Auftreten im Okzipitallappen ruft also eine visuelle Aura mit Fortifikationen, Blitzlichtern oder Skotomen hervor, eine Ausbreitung in der Postzentralregion etwa führt zu sensiblen Symptomen. Wodurch genau die CSD getriggert wird oder ob gar die CSD Initiator der Migräneattacke ist, wurde lange diskutiert und ist bislang nicht abschließend beantwortet. Klar scheint jedenfalls, dass genetische Faktoren eine individuell erhöhte Suszeptibilität für eine CSD bedingen, indem sie die Schwelle der Exzitabilität verändern und eine CSD erleichtern. Dies konnte in den seltenen monogenetischen Formen der familiären hemiplegischen Migräne im Tierversuch gezeigt werden.

Das Gehirn selbst ist nicht sensibel innerviert und somit auch nicht schmerzempfindlich. Die Meningen sind aber dicht innerviert von afferenten Fasern des N. trigeminus (bzw. infratentoriell der Nn. cervicales I und II). Man geht davon aus, dass der Migränekopfschmerz durch Aktivierung dieser nozizeptiven trigeminalen Afferenzen entsteht. Die (retrograde) Ausschüttung von Neuropeptiden und vasoaktiven Substanzen wie Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP), Stickstoffmonoxid (NO), Substanz P (SP) und vasoaktivem intestinalem Peptid (VIP) aus den Axonendigungen von Aδ- und C‑Fasern führt zu einer perivaskulären „neurogenen“ Entzündung der meningealen Blutgefäße. Bei den Aδ- (dünn myelinisiert) und C‑Fasern (nicht myelinisiert) handelt es sich um pseudounipolare Neurone, deren Zellkörper im Ganglion trigeminale liegen. Die Axone laufen von dort sowohl in die Peripherie zu Meningen und Blutgefäßen als auch nach zentral in die Nuclei des N. trigeminus. Wesentliche Komponenten der neurogenen Inflammation sind eine Vasodilatation und Plasmaextravasation, was wiederum zur Sensibilisierung dieser nozizeptiven Afferenzen führt.

Eine Schlüsselrolle dabei spielt CGRP. Wenngleich auch andere Mechanismen und Neuropeptide an diesem Vorgang beteiligt sind, soll sich im Folgenden aufgrund der klinischen Relevanz auf CGRP beschränkt werden. So konnte bereits früh gezeigt werden, dass CGRP im Jugularvenenblut während Migräneattacken im Vergleich zu interiktal erhöht ist.

Auch außerhalb einer Migräneattacke findet sich ein erhöhter CGRP-Serumspiegel bei Patienten mit Migräne verglichen mit einer gesunden Population. Schließlich lässt sich durch die Infusion von CGRP bei Migränepatienten auch eine Attacke provozieren.

Es sind zwei Isoformen des CGRP bekannt. Das CGRP‑β wird hauptsächlich im enterischen Nervensystem exprimiert, während das CGRP‑α die überwiegende Form im peripheren als auch im zentralen Nervensystem darstellt. Bei genauer Betrachtung der Rolle des trigeminovaskulären Systems ist eine klare Distribution von CGRP in den somatosensiblen Fasern der Meningen erkennbar. Die CGRP-Expression findet in den nicht myelinisierten C‑Fasern statt, während CGRP-Rezeptoren u. a. an den Aδ-Fasern zu finden sind. Die Aktivierung der Aδ-Fasern verursacht eine Ausbreitung der Erregung entlang der Axone vom Ganglion trigeminale zum Nucleus spinalis n. trigemini (Projektion der protopathischen Sensibilität). Nach Verschaltung auf das 2. Neuron verläuft die Aktivierung zum Thalamus.

Das am meisten beeinträchtigende Symptom, der Migränekopfschmerz, ist dann als Folge der bereits abgelaufenen Prozesse (verstärkte Aktivierung des Hypothalamus → bei manchen Patienten CSD → Sensibilisierung und Aktivierung des trigeminovaskulären Systems mit Ausschüttung von CGRP) und durch Aktivierung und Sensibilisierung sowohl peripherer als auch zentraler trigeminovaskulärer Neurone zu erklären. Der halbseitig pulsierende Kopfschmerzcharakter kann zum Teil als Ausdruck der unilateralen peripheren Sensibilisierung erklärt werden. Der Zusammenschluss von afferenten Fasern des trigeminovaskulären Systems mit Afferenzen von extrakraniell stellt auch eine plausible Erklärung für Schmerzen im Hinterkopfbereich bzw. im Nacken dar – als ein übertragener Schmerz ähnlich den Head-Zonen.