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04.03.2021 | Originalien | Ausgabe 1/2021 Open Access

Journal für Klinische Endokrinologie und Stoffwechsel 1/2021

Neurofibromatose Typ 1 – State of the art

Betreuung und Unterstützung für Betroffene aller Altersgruppen

Zeitschrift:
Journal für Klinische Endokrinologie und Stoffwechsel > Ausgabe 1/2021
Autoren:
Dr. med. univ. Alicia-Christina Baumgartner, Assoc. Prof. Dr. Amedeo A. Azizi
Wichtige Hinweise

Hinweis des Verlags

Der Verlag bleibt in Hinblick auf geografische Zuordnungen und Gebietsbezeichnungen in veröffentlichten Karten und Institutsadressen neutral.

Einführung

Bei allen drei NF-Typen handelt es sich um sehr seltene, angeborene Erkrankungen, die autosomal dominant vererbt werden und Tumorprädispositionssyndrome darstellen. Neurofibromatose Typ 1 (NF1; Morbus Recklinghausen) ist die häufigste Form der NF, während NF2 und Schwannomatose seltener zu beobachten sind. Während die NF1 mit der seltenen NF2 v. a. den Namen teilt, gibt es klare Überlappungen zwischen NF2 und Schwannomatose [ 1, 3]. So ist in der klinischen Praxis die Differenzialdiagnose der Neurofibromatose häufig eine große Herausforderung. Der vorliegende Artikel soll als Hilfestellung dienen, die NF1 als häufigste Form der NF frühzeitig zu erkennen und Betroffene bestmöglich zu begleiten (Infobox  1).
Infobox 1 NF – grundlegende Informationen
  • NF1, NF2 und Schwannomatose sind angeboren und liegen damit von Geburt an vor.
  • Während NF1 meist bereit ab dem Kindesalter symptomatisch wird, können erste Symptome bei NF2 und Schwannomatose erst Jahre bis Jahrzehnte später auftreten.
  • NF1, NF2 und Schwannomatose sind seltene Erkrankungen, die zur Gruppe der Tumorprädispositionssyndrome zählen.
  • Die Erkrankungen werden autosomal dominant vererbt, können jedoch auch spontan auftreten.

Genetische Grundlagen

Die Häufigkeit von NF1 wird auf 1:2500–1:3000 geschätzt, während NF2 mit einer Häufigkeit von 1:30.000 und Schwannomatose [ 7] mit einer Häufigkeit von (1:60.000) noch seltenere Erkrankungen darstellen [ 2].
NF1, vormals auch als Morbus Recklinghausen bezeichnet, benannt nach dem deutschen Pathologen Friedrich Daniel von Recklinghausen (1833–1910), der diese Erkrankung erstmals 1881 beschrieben hat, ist eine erbliche Erkrankung der Haut und des Nervensystems. Hervorgerufen wird NF1 durch pathogene Varianten (Mutationen oder Deletionen) im NF1-Gen, das Neurofibromin kodiert [ 2]. Bei Letzterem handelt es sich um ein Protein, das in vielen Geweben exprimiert wird und als Tumorsuppressor fungiert, in dem es aktiviertes RAS dephosphoryliert und so inaktiviert [ 4].
Krankhaftes Neurofibromin kann seine Funktion nicht mehr ausüben, sodass es bei einem Verlust des gesunden NF1-Allels durch ein uneingeschränktes Wachstum zur Tumorbildung in den entsprechenden Geweben kommen kann. So entstehen bei den Betroffenen im Laufe ihres Lebens zumeist gutartige Tumoren auf oder unter der Haut, ebenso im peripheren und zentralen Nervensystem. NF1 kann aber, wie in Folge angeführt, ebenso eine Reihe anderer Gewebe und Körperfunktionen betreffen [ 2, 4].
  • Ca. 50 % der Betroffenen haben die pathogene NF1-Variante aufgrund einer „de novo“- (Spontan‑) Mutation in der Ei- oder Samenzelle eines gesunden Elternteils [ 5].
  • Ca. 50 % der Betroffenen haben die fehlerhafte NF1-Variante von einem Elternteil geerbt.
  • Für Kinder von TrägerInnen pathogener NF1-Varianten besteht eine 50 %ige Wahrscheinlichkeit, diese pathogene NF1-Variante zu erben.
Bislang sind mehr als 1000 pathogene NF1-Varianten bekannt, wobei Einzelnukleotidsubstitutionen, Mikrodeletionen ebenso wie Splice-Varianten oder auch Mosaike in der Fachliteratur beschrieben wurden ([ 4]; Infobox  2).
Infobox 2
Bei Verdacht auf NF1 sollte eine NF1-Genotypisierung in Betracht gezogen werden [ 3]. Weiters bei
  • PatientInnen mit unvollständiger Penetranz der Symptomatik,
  • Kindern mit einem schwerwiegenden Tumor (z. B. Optikus-Gliom),
  • positiver Familienanamnese in Kombination mit unklarer Symptomatik,
  • Verdacht auf NF1-Sonderformen wie NF1-Mosaik [ 6]
  • Differenzialdiagnose zu anderen genetischen Syndromen mit überlappender Symptomatik.
Die für die pathogenen Varianten notwendigen verschiedenen Nachweisverfahren (Sequenzierung von Exons und Introns, Verfahren zur Detektion von Deletionen und Duplikationen oder zytogenetische Methoden), die Existenz von Pseudogenen und der Umstand, dass die pathogenen Varianten über das ganze Gen verteilt sind, machen die Genotypisierung daher durchaus aufwändig (Tab.  1; [ 5]).
Tab. 1
Molekulargenetischer Hintergrund von NF-Erkrankungen
Erkrankung
Gen
Chr
Genprodukt
Mutation
ORPHA
OMIM
NF1
Neurofibromin 1 NF1
17q11.2
Neurofibromin
Keimbahn [ 5]
636
162.200
NF2
Neurofibromin 2 NF2
22q12.2
Merlin, Schwannomin,
Neurofibromin 2
Keimbahn
637
101.000
Schwannomatose
SMARCB1 a LZTR1 a
NF2
22q11
22q12.2
SMARCB1
LZTR1
Merlin
Abfolge von Keimbahn- + somatischen Mutationen
9.3921
162.260
Chr Chromosom-Genlokus
aNicht selten im Mosaik; nicht alle Fälle von Schwannomatose sind durch diese beiden Gene erklärbar; für die Schwannomentstehung ist zusätzlich eine somatische NF2-Mutation nötig

Klinische Merkmale von NF1

Hautmanifestationen

Neben den namensgebenden Neurofibromen sind es die Café-au-lait-Flecken (Café-au-lait Maculae, CALMs), die zu den häufigsten Manifestationen der NF1 zählen [ 3, 7]. Café-au-lait-Flecken sind gewöhnlich bereits von Geburt an oder in den ersten Lebensmonaten zu beobachten und helfen daher, NF1 frühzeitig zu diagnostizieren. Es handelt sich um flache, pigmentierte Flecken auf der Haut, die dunkler sind als die gewöhnliche Hautfarbe der entsprechenden Person. Bei Vorhandensein von sechs oder mehr großen (> 0,5 cm) Café-au-lait-Flecken liegt mit hoher Wahrscheinlichkeit eine NF1 vor (siehe unten, Diagnosekriterien) [ 7].
Café-au-lait-Flecken (CALMs) sind medizinisch völlig harmlos, wenngleich manchmal psychisch belastend. Es besteht kein Zusammenhang zwischen deren Anzahl und dem Schweregrad der NF1. Die Anzahl der Café-au-lait-Flecken, die eine Person mit NF1 hat, kann sich in der Kindheit und gelegentlich auch noch im Laufe des Lebens erhöhen.
Sommersprossenartige Hyperpigmentierungen in Hautfalten, sogenanntes „ Freckling“, findet sich insbesondere axillär und inguinal. Freckling wird meist im Vorschul- bis Schulalter wahrgenommen [ 7] und gilt als ein weiteres Diagnosemerkmal für NF1. Wie die CALMs ist auch Freckling harmlos.
Fast alle Menschen mit NF1 entwickeln im Laufe ihres Lebens benigne periphere Nerventumoren, welche als Neurofibrome bezeichnet werden [ 7]. Kutane Neurofibrome beginnen meist im Pubertätsalter zu wachsen und nehmen im Alter weiter an Größe und Anzahl zu. Kutane Neurofibrome sind mit keinem erhöhten Entartungsrisiko vergesellschaftet, können jedoch zu Pruritus (vor allem im Bereich mechanischer Reizung, z. B. Fußsohle, Gürtelschnalle, etc.) und kosmetischen Beschwerden führen. Die Anzahl an Neurofibromen variiert individuell sehr stark, und der Krankheitsverlauf lässt sich daraus nicht vorhersagen. Stellen viele und große Neurofibrome ein ästhetisches Problem dar, können sie mittels (laser-)chirurgischer Verfahren entfernt werden. Rezente Studien haben gezeigt, dass ein Großteil von Neurofibromen Progesteronrezeptoren exprimiert [ 7]. Es gibt jedoch keine Anhaltspunkte dafür, dass Kontrazeptiva zur Formation von Neurofibromen beitragen.
Plexiforme Neurofibrome sind Tumoren, die sich entlang größerer Nervenscheiden bilden und unter der Hautoberfläche oder in tieferen Körperregionen zu einem größeren Volumen anwachsen [ 7]. Sie können sich bereits ab Geburt überall im Körper manifestieren und wachsen in gesundes Körpergewebe ein. Durch ihr expansives Wachstum können sie andere Organe bedrohen, z. B. die Atemwege oder einen Ureter einengen oder verlegen. Neben körperlichen Symptomen können plexiforme Neurofibrome aufgrund einer möglichen nach außen sichtbaren körperlichen Entstellung nicht selten auch eine große psychische Belastung darstellen. Da plexiforme Neurofibrome ein Entartungsrisiko von etwa 10 % aufweisen [ 3], müssen deren plötzliches schnelles Wachstum (auch einzelner Knoten innerhalb des plexiformen Neurofibroms), anhaltende Schmerzen oder eine neu aufgetretene neurologische Symptomatik im Versorgungsgebiet der betroffenen Nerven umgehend abgeklärt werden, da dies Hinweise für Malignität sein können.
Zu weiteren möglichen Hautmanifestationen von NF1 zählen Hypopigmentierungen und Naevus anemicus. Benigne, gelb-orange Papeln, sog. juvenile Xanthogranulome, treten bei ca. 1 % von Kindern mit NF1 auf. Weiters ist eine Assoziation von NF1 mit Glomustumoren [ 7] bekannt. Hierbei handelt es sich um kleine dermale, von einer Kapsel umgebene arteriovenöse Anastomosen, welche am häufigsten unter den Fingernägeln auftreten und zu starken lokalen Schmerzen und Berührungsempfindlichkeit führen können ([ 7]; Infobox  3).
Infobox 3
  • CALMs und Freckling zählen zu den häufigsten Merkmalen von NF1 und sind völlig harmlos.
  • Kutane Neurofibrome nehmen im Alter an Anzahl zu, haben aber kein malignes Entartungsrisiko.
  • Plexiforme Neurofibrome weisen ein Entartungsrisiko von 10 % auf.
  • Plötzliches schnelles Wachstum, neue neurologische Ausfälle und Schmerzen sind Hinweise für Malignität und müssen umgehend weiter abgeklärt werden.

Neurologische Dysfunktion (motorisch oder sensorisch)

NF1-Betroffene besitzen ein erhöhtes Risiko für motorische oder sensorische Dysfunktionen, Neuropathien und Pruritus. Regelmäßige neurologische Untersuchungen, zumindest einmal jährlich, sind daher indiziert.

ZNS-Tumoren

NF1 ist mit einem erhöhten Risiko für Gliome, vor allem Tumoren der Sehbahn („optic passway glioma“, OPGs), insbesondere Optikusgliome, aber auch höhergradige Hirntumoren (Glioblastome), vergesellschaftet [ 3, 7].
Bei 10–20 % der NF1-PatientInnen kommt es zum Auftreten von niedriggradigen Gliomen, die aber in den meisten Fällen asymptomatisch bleiben. Manchmal kann es jedoch aufgrund von Raumforderung oder ungünstiger Lage zu neurologischen Symptomen, Visusverschlechterung oder hormonellen Veränderungen kommen. Kontrollen mittels MRT sind in diesen Fällen daher indiziert. Morgendliche Kopfschmerzen sowie Übelkeit und Nüchternerbrechen stellen wichtige Warnhinweise von Hirntumoren sowie Hydrozephalus dar und müssen umgehend weiter abgeklärt werden.
15–20 % der von NF1 Betroffenen entwickeln Sehbahngliome, von denen jedoch nur ca. 30–50 % symptomatisch werden und lediglich ein Drittel Therapie benötigt [ 10]. Der Häufigkeitsgipfel liegt im Alter von 2–8 Jahren. Abhängig von der genauen Lokalisation des Tumors entlang der Sehbahn (z. B. isoliert an einem oder bilateral an den Sehnerven, im Chiasma und/oder in den postchiasmatischen Trakten) kommt es zu unterschiedlicher Ausprägung der Symptomatik. Möglich sind Visusverlust, Protrusio bulbi, Gesichtsfelddefekte, Schielen und Papillenödeme bis hin zu Atrophien. In einzelnen Fällen kann es zur Erblindung eines oder beider Augen kommen [ 10].
Da der Verlauf von Optikusgliomen unvorhersehbar ist, sind regelmäßige augenärztliche Kontrollen inklusive Visus, optische Kohärenztomografie (OCT) und Perimetrie unerlässlich. Diese sollten bei spezialisierten AugenärztInnen erfolgen, die mit NF1 und speziell mit der Untersuchung von Kindern vertraut sind [ 10].
Eine weitere Möglichkeit zum Screening ist die MRT-Untersuchung [ 13], welche am NF-Expertisezentrum der Medizinischen Universität Wien routinemäßig durchgeführt wird. Ziel ist die frühzeitige Diagnose von OPGs, um die Sehleistung bestmöglich zu erhalten. Glücklicherweise beeinträchtigt die Mehrheit der Optikusgliome nie die Sehfähigkeit, und eine Behandlung ist nicht erforderlich. Bei Anhaltspunkten für ein Fortschreiten eines OPGs, z. B. Größenzunahme im MRT oder Beeinträchtigung der Sehfähigkeit, ist eine Chemotherapie mit Carboplatin und Vincristin gegenwärtig der Goldstandard der Behandlung (Infobox  4).
Infobox 4
  • 15 % der NF1-Betroffenen entwickeln Gliome der Sehbahn (OPG).
  • Der Häufigkeitsgipfel liegt zwischen 2 und 8 Jahren, in diesem Alter sind augenärztliche Untersuchungen halbjährlich empfohlen [ 3].
  • Regelmäßige augenärztliche Untersuchungen inklusive Visus (und wenn möglich OCT und Perimetrie) sind unerlässlich für die frühzeitige Detektion eines OPG.
  • Screening-Untersuchungen mittels MRT können bei der frühzeitigen Detektion von OPGs sehr hilfreich sein.

Lisch-Knötchen

Pigmentklümpchen in der Iris, sogenannte Lisch-Knötchen, treten gewöhnlich ab der Pubertät auf und stellen ein weiteres Diagnosekriterium für NF1 dar [ 3, 7]. Sie verursachen keine medizinischen Probleme und beeinträchtigen das Sehvermögen nicht. Mit der Spaltlampenuntersuchung können Lisch-Knötchen von Irissommersprossen (häufig bei Menschen ohne NF1 zu beobachten) unterschieden werden.

Knochenanomalien

Neben onkologischen Manifestationen ist die NF1 auch mit einem erhöhten Risiko für Knochenanomalien wie einer Skoliose, Tibiadysplasie oder seltener einer Keilbeindysplasie vergesellschaftet – so ist etwa ein Drittel der NF1-PatientInnen von orthopädischen Manifestationen betroffen [ 3, 7].
Bei 10 % der PatientInnen mit NF1 tritt eine Skoliose auf, die sich mit unterschiedlichen Schweregraden manifestieren kann. In den meisten Fällen handelt es sich jedoch um eine milde Form, welche bereits in früher Kindheit vorhanden ist. In 5 % der Fälle kommt es zu einer stark ausgeprägten Form der Skoliose, die eine chirurgische Intervention erfordert [ 7].
Die Tibiadysplasie stellt eine potenziell schwerwiegende Komplikation von NF1 dar, welche bei 5 % der Betroffenen im Laufe des ersten Lebensjahres auftritt. Durch eine angeborene Störung der Knochenbildung kommt es zu einer kortikalen Verdickung des Tibiaknochens, in deren Folge die Tibia ein sogenanntes anterolaterales Bowing zeigt. In diesem Bereich kann es leichter zu Frakturen und zur Ausbildung von Pseudarthrosen kommen. Goldstandard zur Diagnose ist die Röntgenuntersuchung der Tibia bei klinischem Verdacht. Die Heilung gestaltet sich oft schwierig, nicht selten ist eine Stabilisation mittels Fixateur externe erforderlich. Die Behandlung einer Pseudarthrose ist äußerst schwierig und sollte in die Hände orthopädischer ChirurgInnen gelegt werden, die mit NF1 vertraut sind. Deutlich seltener können auch andere Röhrenknochen betroffen sein.
In seltenen Fällen kann bei Neugeborenen ein komplettes oder teilweises Fehlen des Keilbeins, als Keilbeindysplasie bezeichnet, beobachtet werden [ 7]. Dies kann in manchen Fällen ein Hervortreten oder nach unten gerichtetes Verschieben des Auges zur Folge haben. In den meisten Fällen resultieren aus einer Keilbeindysplasie keine medizinischen Komplikationen, ästhetische Beeinträchtigungen können durch komplexe chirurgische Interventionen gemildert werden.
Weiters ist bekannt, dass NF1-Betroffene häufiger unter Osteopenie leiden, sodass dann speziell im Alter ein erhöhtes Risiko für Osteoporose besteht. Um das frühzeitige Erkennen von entsprechenden Problemen zu gewährleisten, sind bei NF1-PatientInnen regelmäßige, jährliche orthopädische Kontrollen zu empfehlen (Infobox  5).
Infobox 5
  • Bei 10 % der NF1-Betroffenen ist eine Skoliose vorhanden, in 5 % von Fällen ist eine chirurgische Intervention erforderlich.
  • 5 % der NF1-Betroffenen leiden unter Tibiadysplasien, welche im Verlauf zu Pseudarthrosen führen können.
  • Die Keilbeindysplasie ist eine seltene Komplikation von NF1, welche in < 1 % der Betroffenen auftritt.
  • Regelmäßige orthopädische Untersuchungen sind bei NF1-PatientInnen in jährlichen Abständen empfohlen.

Maligne Tumoren

Bei 10 % der von NF1 Betroffenen findet sich eine maligne Entartung bestehender Nerventumoren zu malignen peripheren Nervenscheidentumoren (MPNST) [ 3, 7]. Häufig entwickeln sie sich aus bestehenden plexiformen Neurofibromen, metastasieren rasch und haben eine infauste Prognose. Schnelles Wachstum und neu auftretende oder anhaltende Schmerzen sowie neue neurologische Ausfälle sind wichtige Warnhinweise für Malignität und bedürfen umgehend einer Abklärung mittels bildgebender Verfahren (MRT, FDG-PET-Scan) [ 8]. Die chirurgische Resektion ist zurzeit die bestmögliche Therapieoption.
Das Brustkrebsrisiko bei jungen Frauen mit NF1 ist ab 35 Jahren deutlich erhöht, weshalb ein frühzeitiges Brustkrebsscreening anzuraten ist. Weitere im Zusammenhang mit NF1 gehäuft auftretende Tumoren sind u. a. Phäochromozytome und gastrointestinale Stromatumoren (GIST) des Darms ([ 7]; Infobox  6).
Infobox 6
  • Bei 10 % der NF1-Betroffenen kommt es zu einer malignen Entartung bestehender Nerventumoren zu MPNST, welche eine infauste Prognose haben.
  • Das Brustkrebsrisiko ist bei jungen Frauen mit NF1 erhöht, daher wird ein frühes Brustkrebsscreening angeraten.
  • Phäochromozytome und GIST des Darms treten bei PatientInnen mit NF1 häufiger auf.

Endokrinologische Störungen

Eine Störung der Pubertätsentwicklung in Form einer Pubertas praecox bzw. einer akzelerierten Pubertätsentwicklung wird immer wieder beobachtet [ 7]. Häufig liegen bei diesen PatientInnen Hirntumoren (z. B. Hypothalamus- bzw. Chiasmagliom) vor. Aber auch über eine verzögerte Pubertät mit primärer Amenorrhö wurde im Zusammenhang mit NF1 berichtet.
Kinder und Jugendliche mit NF1 weisen nicht selten eine kleinere Statur auf, wobei gehäuft auch ein therapiebedürftiger Minderwuchs vorliegt, der mit humanem Wachstumshormon (HGH) behandelt werden muss.
Weiters können Detektion und Management von Phäochromozytomen bei Bluthochdruck und im Rahmen einer Differenzialdiagnose Multiple endokrine Neoplasie Typ 2B (MEN2B) durchaus eine Herausforderung darstellen (Infobox  7).
Infobox 7
  • NF1 ist mit Pubertas praecox assoziiert, häufig bedingt durch die Lokalisation niedriggradiger Gliome.
  • Kinder- und Jugendliche weisen gehäuft Minderwuchs auf.

Kardiovaskuläres System

PatientInnen mit NF1 sind häufig, teilweise bereits ab dem Kindesalter, von Bluthochdruck betroffen, wobei zu den häufigsten Ursachen die essenzielle Hypertonie [ 3], Phäochromozytome (ca 2 %) [ 14] und eine Nierenarterienstenose (ebenfalls ca 2 %) zählen. Die Behandlung der Hypertonie erfolgt wie auch in der Allgemeinbevölkerung üblich.
In ca. 2 % der Fälle leiden Kinder mit NF1 an einem Moya-Moya-Syndrom, das mit zerebralen Gefäßstenosen und dem Risiko von Insulten einhergeht (Infobox  8).
Infobox 8
  • Arterielle Hypertonie ist eine bekannte Komplikation von NF1, häufig bedingt durch essenzielle Hypertonie, Nierenarterienstenose oder Phäochromozytome.
  • Regelmäßige Blutdruck-Kontrollen sind daher ab dem Kindesalter nötig.

Makrozephalie

Kinder und Erwachsene mit NF1 haben häufig einen großen Kopfumfang. In den meisten Fällen ist dies harmlos. In seltenen Fällen kann ein großer Kopfumfang jedoch auch Folge einer Liquorzirkulationsstörung sein, welche eine weitere Abklärung mittels MRT (in Notfällen auch CT) notwendig macht und in Folge eine Intervention erfordert. Regelmäßige Messungen des Kopfumfangs sind bei Kindern mit NF1 in allen Fällen indiziert.

(Neuro-)psychologische Manifestationen

Diese treten bei etwa 50 % der NF1-Betroffenen auf. Am häufigsten handelt es sich dabei um Lernstörungen, Aufmerksamkeitsdefizit- und Hyperaktivitätsstörung (ADHS) sowie sprachliche und motorische Auffälligkeiten. In manchen Fällen können Entwicklungsverzögerungen bereits im frühen Kindesalter beobachtet werden, wenn z. B. Meilensteine der Entwicklung im Vergleich zu gesunden Kindern langsamer erreicht werden [ 12]. Nicht selten sind grafo-, fein- und grobmotorische Ungeschicklicheit. Bei ca. 5–8 % der NF1-Betroffenen ist eine geistige Behinderung vorhanden, im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung, bei welcher ca. 3–5 % betroffen sind.
Etwa 50 % der Kinder mit NF1 sind von Lernstörungen betroffen, am häufigsten handelt es sich dabei um Konzentrationsschwierigkeiten. Das frühzeitige Erkennen von Defiziten ist essenziell für eine mögliche zielgerichtete pädagogische und neuro-psychologische Förderung betroffener Kinder (Infobox  9).
Infobox 9
  • PädagogInnen von NF1-betroffenen Kindern sollten über Entwicklungs- oder Lernstörungen informiert werden. Damit können bereits im Kindergarten und/oder an der Schule geeignete Maßnahmen getroffen werden.
  • Eine neuropsychologische Entwicklungsdiagnostik vor Schulbeginn sowie vor Eintritt in die Mittelschule ist ratsam.

Seltene Komplikationen von NF1

  • Epilepsie [ 7].
  • Kongenitaler Herzdefekt (bspw. Pulmonalstenose).
  • ZNS-Tumoren (andere als OPG) wie niedrig- oder hochgradige Astrozytome oder niedriggradige Hirnstammgliome [ 3].
  • Leukämie: Kinder mit NF1 haben ein mehr als 200-faches Risiko, eine unreife myelomonozytische Leukämie (JMML) zu entwickeln, wobei die absolute Inzidenz mit weniger als 1:1000 NF1-PatientInnen gering ist [ 3].
  • Karzinoide des Darms [ 7].
  • Überwuchs von Extremitäten.
(Tab.  2)
Tab. 2
Häufigkeit und Alter bei Auftreten klinischer NF1-Merkmale [ 3, 7, 9]
Klinische Manifestation
Häufigkeit (%)
Alter bei Auftreten
Café-au-lait-Flecken
> 99
Geburt–12 Jahre
Freckling
85
3 Jahre–Jugendalter
Lisch-Knötchen
90–95
> 3 Jahre
Kutane Neurofibrome
> 99
> 7 Jahre
Plexiforme Neurofibrome
30 (sichtbar)–50 (Bildgebung)
Geburt–18 Jahre
Maligner peripherer Nervenscheidentumor
10
5–> 75 Jahre
Skoliose
10
Geburt–18 Jahre
Skoliose, die eine chirurgische Intervention erfordert
5
Geburt–18 Jahre
Tibiadysplasie
5
Geburt–3 Jahre
Pseudoarthrose der Tibia
2
Geburt–3 Jahre
Nierenarterienstenose
2
Lebenslang
Phäochromozytom
2
> 10 Jahre
Intelligenzminderung
(IQ < 70)
4–8
Geburt
Lernstörungen
30–60
Geburt
Epilepsie
2
Lebenslang
Optikusgliom
15
2–8 Jahre
Gliom
2–3
Lebenslang
Keilbeindysplasie
< 1
Geburt

Diagnosekriterien NF1

Viele Merkmale der NF1 treten altersabhängig auf, sodass eine endgültige Diagnosestellung gerade bei sehr jungen Kindern oft schwierig ist [ 3]. Die meisten von NF1 betroffenen Kinder weisen bis zu ihrem 7. Lebensjahr jedoch zwei der unten angeführten klinischen Zeichen auf, sodass es als NF1-Diagnosekritierium gilt, wenn mindestens zwei 2 der folgenden klinischen Merkmale vorliegen ([ 7]; Infobox  10).
Infobox 10
  • Sechs oder mehr Café-au-lait-Flecken von einer Größe von mindestens 5 mm im Kindesalter bzw. 15 mm nach der Pubertät
  • Zwei oder mehr Neurofibrome oder ein plexiformes Neurofibrom
  • Sommersprossenartige Flecken (Freckling) in der Leisten- oder Achselgegend
  • Sehnervtumoren (Optikusgliom)
  • Zwei oder mehr Lisch-Knötchen
  • Charakteristische Knochenläsionen (Tibiadysplasie, Tibiapseudarthrose, Keilbeindysplasie)
  • Vorhandensein eines Verwandten ersten Grades (Geschwister, Eltern) mit NF1
Die Diagnosekriterien werden zurzeit überarbeitet und werden aller Voraussicht nach erweitert, um auch eine pathogene NF1-Variante/Deletion als Diagnosekriterium aufzunehmen.
Neurofibromatose ist eine genetische Veranlagung, die zu diversen Erkrankungen führen kann, deren Verlauf aber sehr schwer einzuschätzen ist. Die Schwere der Erkrankung und die einzelnen Symptome sind nicht nur von Person zu Person sehr unterschiedlich, sondern oft sogar bei den Betroffenen innerhalb einer Familie. Momentan besteht nur selten die Möglichkeit, den Schweregrad von NF1 für den einzelnen Betroffenen vorherzusagen, auch wenn die familiäre pathogene Variante bekannt ist. Vor allem Mikrodeletionen des NF1-Gens weisen einen schwereren Verlauf auf, u. a. mit einem höheren Risiko für maligne Nervenscheidentumoren und neuropsychologische Defizite.
Manchmal wird erst im Rahmen einer Genanalyse bei Familienmitgliedern entdeckt, dass auch ein Elternteil eines von NF1 betroffenen Kindes oder Jugendlichen selbst die pathogene NF1-Variante trägt, die klinische Symptomatik aber so mild ist, dass sie bis zu diesem Zeitpunkt nicht zu einer NF1-Diagnose geführt hat.
Es gibt sehr milde Verlaufsformen, in denen auch im Erwachsenenalter lediglich mehrfache Milchkaffeeflecken und einige Hautneurofibrome zu bemerken sind und die Betroffenen keiner medizinischen Behandlungen bedürfen. In einigen Fällen kann es aber auch zu weiteren Tumorarten oder anderen, schwerwiegenden Komplikationen (s. oben) kommen.
Durch die Fortschritte, die bei der Klärung der molekulargenetischen Ursachen verschiedenster erblicher Erkrankungen erzielt wurden, kann eine humangenetische Analyse maßgeblich zur Differenzialdiagnose beitragen. So sind beispielsweise die pathogenen Genvarianten (Keimbahnmutationen), die zu NF1 und zu NF2 führen [ 11], bekannt und stellen ein wichtiges Diagnosekriterium für diese Erkrankungen dar. Dennoch kann bei 10–15 % der Fälle von suspizierter NF1 trotz Erfüllen der Diagnosekriterien (s. oben) der Mutationsnachweis nicht gelingen. Bei der Schwannomatose hingegen ist nach derzeitigem Wissensstand nicht die pathogene Variante eines einzelnen Gens für die Erkrankung verantwortlich, sondern eine Abfolge von Keimbahn- (nicht selten im Mosaik) und somatischen Mutationen in verschiedenen Genen (Tab.  1).
Wie bereits erwähnt, kann die Differenzialdiagnose durchaus herausfordernd sein, und eine Reihe ähnlicher Symptome bzw. Syndrome müssen abgegrenzt werden (Tab.  3), wobei nicht nur Einzelgenanalysen (wie bei NF1 oder NF2), sondern auch noch aufwändigere Methoden wie Exome- oder Clinical Exome Sequencing hilfreich sein können.
Tab. 3
Differenzialdiagnose NF1 [ 7]
Andere RASopathien
Segmentale NF1, NF1-Mosaik [ 6]
Legius-Syndrom ( SPRED1-Mutation: CALM, Lernschwierigkeiten)
Noonan-Syndrom (u. a. kardiale Anomalien, Minderwuchs, kraniofaziale Dysmorphien, Entwicklungsverzögerung)
LEOPARD-Syndrom (dermale und kardiale Fehlbildungen)
Andere Krankheitsformen mit Café-au-lait-Flecken
McCune-Albright-Syndrom (u. a. Pubertas praecox)
Konstitutionelle Mismatch-Repair-Defizienz-Syndrome (CMMRD: u. a. Kolon-Ca., Leukämien, Hirntumoren – oft pos. Familienanamnese!)
Syndrome mit anderen Flecken, die mit NF1 verwechselt werden können
Neurokutane Melanose
Peutz-Jeghers-Syndrom (Pigmentstörung der Haut u. Polyposis des Gastrointestinaltrakts)
Piebaldismus (erbliche Pigmentstörung der Haut)
Lokalisierte Überwuchssyndrome
Klippel-Trenaunay-Weber-Syndrom (Angioosteohypertrophisches Syndrom)
Proteus-Syndrom (Riesenwuchs, multiple Tumoren)
Tumoren, die mit NF1 verwechselt werden können
Lipomatose
Banayan-Riley-Ruvaculba-Syndrom (erbliche Erkrankung mit hamartomatösen Dünndarmpolypen, Lipomen, Makrozephalie und Lentiginose der Genitalien)
Fibromatose
Multiple endokrine Neoplasie 2B

Prognose und Therapiemanagement bei NF1

Wie bereits mehrfach erwähnt, ist es derzeit unmöglich, den Verlauf einer NF1-Erkrankung vorherzusagen, da die Ausprägung der Symptome und damit der Schweregrad von NF1 individuell sehr stark variieren kann [ 7].
Generell gilt für die Mehrzahl der von Neurofibromatose Typ 1 Betroffenen, dass die Prognose gut ist und sie von einer annähernd normalen Lebenserwartung ausgehen können [ 15]. Bei Verläufen mit sehr milden Symptomen (z. B. lediglich mit Café-au-lait-Flecken und einzelnen Neurofibromen) und kaum merkbaren Beeinträchtigungen sind therapeutische Interventionen oft nicht notwendig, und die Betroffenen führen ein Leben ohne oder mit nur geringen Einschränkungen.
Bei schwereren Verläufen jedoch sind engmaschige Kontrollen und Therapien, die sich nach den entsprechenden Symptomen und Beschwerden richten, unumgänglich. Zu möglichen interventionsbedürftigen Komplikationen zählen Symptome durch verschiedene Tumoren, Knochenanomalien, Gefäßerkrankungen und Bluthochdruck.
Maligne Tumoren sowie Veränderungen der Blutgefäße stellen lebensbedrohliche Manifestationen der NF1 dar. Wichtig ist, dass neu auftretende Schmerzen bzw. neurologische Funktionsausfälle und schnelles Wachstum von Geschwülsten Zeichen von Malignität sein können und sofortiger Handlungsbedarf besteht.
Plexiforme Neurofibrome können neben körperlichen Symptomen auch eine große psychische Belastung durch ästhetische Beschwerden darstellen. Bis vor Kurzem war die chirurgische Resektion die einzig effektive Therapie. Unlängst zeigte jedoch eine orale medikamentöse Therapie mit MEK-Inhibitoren, welche die RAS/MAPK-Signalkaskade hemmen, Effektivität in der Größenreduktion von plexiformen Neurofibromen. Basierend auf diesen Studien wurde kürzlich in den USA der MEK-Inhibitor Selumetinib als medikamentöse Therapie für plexiforme Neurofibrome zugelassen.
Bei Entwicklungsverzögerungen oder Lernstörungen sind neuropsychologische, ergo- und physiotherapeutische Unterstützung, Frühförderung und Einbindung von Betreuungspersonen (z. B. LehrerInnen) sinnvoll und tragen wesentlich zur Verbesserung der Lebensqualität bei den Betroffenen und in ihrem Umfeld bei (Infobox  11).
Infobox 11 Therapeutische Möglichkeiten
  • Funktionelle Therapien (Physiotherapie, Ergotherapie, Logopädie)
  • Neuropsychologische Förderung (bei Entwicklungsverzögerung, Lern- und Konzentrationsstörungen)
  • Operationen (bei Tumoren, Knochenanomalien, kosmetische Beeinträchtigungen)
  • Chemotherapie (z. B. bei Optikusgliomen)
  • Medikamentöse zielgerichtete Therapie (bei plexiformen Neurofibromen)
Eine Heilung der Neurofibromatose Typ 1 ist zwar derzeit nicht möglich, eine frühe Diagnosestellung aber wichtig, damit regelmäßig Vorsorgeuntersuchungen geplant und durchgeführt werden bzw. notwendige Behandlungen sobald als möglich wahrgenommen werden können. Die verschiedenen Symptome und Manifestationen in unterschiedlichen Organsystemen erfordern ein interdisziplinäres Management und müssen von SpezialistInnen der jeweiligen medizinischen Fachbereiche (Pädiatrie, Dermatologie, Ophthalmologie, Radiologie, Onkologie, Neurologie, Neurochirurgie, Orthopädie und Plastische Chirurgie) behandelt werden (Tab.  4).
Tab. 4
Diagnose/Therapiemanagement bei Kindern mit NF1
Eine jährliche Kontrolle soll beinhalten
Klinische Untersuchungen inklusive Messung von Größe, Gewicht und Kopfumfang, Meilensteine der Entwicklung
Neurologischer Status
Hautstatus (Café-au lait-Flecken, Freckling, kutane, subkutane und plexiforme Neurofibrome)
Pubertätsstatus
Blutdruck
Augenärztliche Untersuchung inklusive Visus (sobald möglich auch OCT und Perimetrie)
Orthopädische Untersuchung
Weiters
Neuropsychologische Diagnostik vor Schuleintritt und Schulwechsel
MRT-Screening Schädel bzgl. OPG, falls Augenkontrollen nicht sinnvoll möglich (Alter! Kooperation!) bzw. auffällig
Augenärztliche Untersuchungen alle 6 Monate bis zum Alter von 8 Jahren bzw. alle 3 Monate bei Diagnose eines OPG
OCT optische Kohärenztomografie; OPG Optikusgliom

Betreuung und Beratung für NF1-Betroffene und deren Umfeld

Bei Verdacht auf NF1 sollen SpezialistInnen aufgesucht werden, die mit NF1 vertraut sind, damit NF1-spezifische Symptome gezielt gesucht und dann nach dem neuesten Wissenstand bestmöglich behandelt werden.
An der Universitätsklinik für Kinder- und Jugendheilkunde der Medizinischen Universität Wien (im AKH Wien) wurde in enger Kooperation mit der Patientenorganisation NF Kinder ein NF-Expertisezentrum mit einer Spezialambulanz für Neurofibromatose geschaffen. Ein multiprofessionelles Team, zusammengesetzt aus ÄrztInnen, Pflegepersonen, TherapeutInnen (Ergo‑, Physio- und Logopädie) und einem psychosozialen Team (aus NeuropsychologInnen, SozialarbeiterInnen, PädagogInnen), steht für die umfassende Betreuung von Betroffenen und deren Familien (z. B. regelmäßige medizinische Kontrollen, die Früherkennung möglicher Krankheitsfolgen, Unterstützung im Alltag) zur Verfügung. Es besteht nicht nur eine enge Vernetzung mit unterschiedlichen medizinischen Fachrichtungen (z. B. Ophthalmologie, Radiologie, Neurochirurgie, HNO, plastische Chirurgie, Orthopädie, Endokrinologie, etc.), sondern es werden auch die entsprechenden funktionellen Therapien (z. B. Physio- und Ergotherapie, Logopädie) angeboten. Durch das psychosoziale Team (mit PsychologInnen, PsychotherapeutInnen, SozialarbeiterInnen) wird eine ganzheitliche Betreuung von Betroffenen gewährleistet. Die enge und fallbezogene Zusammenarbeit von ExpertInnen aus unterschiedlichen medizinischen und psychosozialen Bereichen ermöglicht die Erarbeitung von individuell abgestimmten Behandlungsoptionen. Dieses Konzept garantiert die bestmögliche ganzheitliche Betreuung (für Diagnosestellung, Verlaufskontrolle und eventuell notwendige Therapien; Infobox  12).
Infobox 12 NF Kinder-Expertisezentrum
  • Leitung: Assoc. Prof. Dr. med. univ. Amedeo Azizi
  • Gebäude: Kliniken am Südgarten – Univ. Klinik für Kinder- und Jugendheilkunde, Währinger Gürtel 18–20, 1090 Wien
  • Telefon: 01/40400 – 31780
  • E‑Mail: KINNeuroOnko@akhwien.at
  • Ambulanzzeiten: Do 8:00 Uhr bis 16:00 Uhr – nur mit Termin!
  • Terminvereinbarung: Mo–Fr 13:00 Uhr bis 15:00 Uhr, telefonische Terminvereinbarung notwendig.
Die österreichische Patientenorganisation NF Kinder sieht sich als Ansprechpartner für NF1-Betroffene jeden Alters – in Österreich leben ca. 3000 Menschen, die die Diagnose Neurofibromatose Typ 1 erhalten haben (Infobox  13).
Infobox 13
NF Kinder (für Betroffene JEDEN Alters!) kann bei der Suche nach medizinischen Ansprechpartnern behilflich sein (Weblink siehe unten), bietet ein vielfältiges Unterstützungs- und Informationsangebot an und ermöglicht weiters den Austausch mit anderen Betroffenen.

Ausblick

Rezente Studien haben zu einem erheblichen Fortschritt in der Therapie von NF1-Komplikationen geführt. So konnten u. a. MEK-Inhibitoren als effektive Therapie von plexiformen Neurofibromen und niedriggradigen Gliomen identifiziert werden, demnächst soll die Zulassung dieser Therapien in Europa folgen. Dennoch sind weitere wissenschaftliche Untersuchungen notwendig, um die bestmögliche Therapie von NF-PatientInnen zu gewährleisten. Eine intensive Kooperation zwischen NF-Expertisezentren und die Definition einheitlicher Leitlinien sind nötig, um einen uniformen Ansatz für die Diagnose und das Management von NF1-PatientInnen zu ermöglichen. Weitere Ziele sind u. a. der Aufbau eines nationalen Patientenregisters, um eine umfassende Erhebung von Patientendaten zu dieser komplexen Erkrankung zu erleichtern. Die enge Zusammenarbeit zwischen Klinikern und psychosozialem Team mit der Patientenorganisation NF Kinder ist essenziell, um nicht nur eine Therapie nach dem letztem Wissenstand anbieten zu können, sondern die ganzheitliche Betreuung für Betroffene und Angehörige sicherzustellen.

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt

A.-C. Baumgartner und A. A. Azizi geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Für diesen Beitrag wurden von den Autoren keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.
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