Radiopeptidtherapie – der „Mustang“ in der Therapie von neuroendokrinen Tumoren des gastroentero-pankreatischen Systems?

Die Expression von Somatostatinrezeptoren (SSTR) durch neuroendokrine Tumoren (NET) ist die Grundlage der Peptidrezeptor vermittelten Radionuklidtherapie (PRRT) [1, 2]. Für diesen systemischen Behandlungsansatz werden bei Patienten mit metastasierter oder inoperabler progressiver Erkrankung hauptsächlich zwei Radionuklide mit Betastrahlung verwendet, die mit verschiedenen Somatostatinanaloga (SSTA) markiert sind [3]. Abhängig von der Größe des Tumors bzw. der Metastase wurde Yttrium-90, dessen Betastrahlung eine mittlere Reichweite von ca. 12 mm im Gewebe aufweist, hauptsächlich bei größeren Tumormanifestationen angewendet, während Lutetium-177 mit einer geringeren Reichweite der Energie im Gewebe von ca. 2 mm bei kleineren Tumorläsionen bevorzugt zur Anwendung kam. Dieser „historische“ Ansatz leitete sich ursprünglich von einem Tiermodell ab [4]. Obwohl es im klinischen Umfeld keine Beweise gibt, wurde dieses Konzept an vielen Abteilungen und über viele Jahre hinweg praktiziert. In den letzten zehn Jahren hat dann aber vor allem die mit Lutetium-177 markierte Verbindung ihren Weg in die klinische Routine gefunden, zumal es scheint, dass chronische Nierenfunktionsstörungen unter Lutetium-177 seltener auftreten.

Die PRRT ist indiziert für die systemische Behandlung von SSTR-positive NET im metastasierten bzw. inoperablen Stadium [5]. In erster Linie betrifft dies NET, ausgehend vom gastroentero-pankreatischen (GEP) System bzw. vom Bronchialsystem. Diese Therapie wird vor allem bei niedriggradigen Tumorentitäten – Grad-1- und Grad-2-Tumoren – angewendet. Eine wesentliche Voraussetzung ist eine suffiziente Radionuklidaufnahme in den bekannten Tumormanifestationen, welche mithilfe der nuklearmedizinischen Bildgebung vor einer geplanten Therapie evaluiert werden muss. Der Nachweis einer vermehrten in vivo SSTR-Expression erfolgt im klinischen Alltag hauptsächlich mittels PET-CT-Diagnostik unter Verwendung eines Gallium-68 markierten SSTA, z. B. ⁶⁸ Ga-DOTATOC. Eine Traceranreicherung intensiver als die Speicherung in der Leber spricht für eine ausreichende Rezeptorexpression (Abb. 1). Des Weiteren wird diese nuklearmedizinische Diagnostik auch für die Verlaufskontrolle nach erfolgter Therapie angewendet.

Vor einer Anwendung dieser Therapie ist außerdem sicherzustellen, dass eine ausreichende Nierenfunktion sowie Knochenmarkreserve vorliegt [5]. Diese Therapie ist nicht geeignet bei einem sehr fortgeschrittenen Tumorstadium, insbesondere dann, wenn bereits eine Reihe von Vortherapien durchgeführt worden ist bzw. diverse Begleiterkrankungen vorliegen mit einer sehr eingeschränkten Gesamtprognose. In diesen Fällen sind auch (schwerwiegende) Nebenwirkungen eher zu erwarten. Wird in solchen Fällen mangels Therapiealternativen dennoch eine PRRT durchgeführt, so sollten die applizierte Aktivität und das Intervall zwischen Therapiegaben mit besonderem Augenmerk auf den palliativen Aspekt individuell angepasst werden [5].

Neben der Anwendung in gut differenzierte NET [5] bestätigen neuere Untersuchungen auch den potenziellen Nutzen dieser systemischen Therapie bei höhergradigen NET (Grad-III-Tumoren) als mögliche Option einer 2. bzw. Drittlinientherapie [6]. Dabei werden Ansprechraten vergleichbar denen bei Patienten mit gutem Differenzierungsgrad beobachtet. Das kumulative Therapieansprechen von 80 %, welches auch Patienten mit stabiler Tumorerkrankung einschließt, weist auf die beachtliche Effizienz auch bei Tumoren mit einem Ki67-Index größer 20 % hin. Dabei werden ein progressionsfreies Überleben (PFS) von 14 Monaten und ein Gesamtüberleben (OS) von 29 Monaten beobachtet. Neben dem Differenzierungsgrad spielt der Ki67-Proliferationsindex für den klinischen Verlauf eine wesentliche Rolle [6]. Ein sehr hoher Ki67-Index von über 55 % ist allerdings auch bei dieser Untergruppe von neuroendokrinen Neoplasien mit einer ungünstigen Prognose assoziiert [6].

Die klinische Wirksamkeit der PRRT wurde in mehreren Patientenstudien bereits eingehend nachgewiesen [7‐9]. Die kumulative Ansprechrate, die eine komplette Remission (CR), partielle Remission (PR) und stabile Krankheit (SD) nach erfolgter Radionuklidbehandlung zusammenfasst, beträgt für ⁹⁰Yttrium-DOTA-TOC bzw. für ¹⁷⁷Lutetium-DOTA-TATE zwischen 70 und 80 % [8, 9]. Die Ergebnisse sind vor allem bei Patienten mit Gastrinomen, nicht funktionell aktiven pankreatischen NET, gefolgt von NET des Dünndarms Erfolg versprechend, während NETs unbekannter Primärerkrankung eine schlechtere Prognose aufweisen. Im Allgemeinen ist die Prognose von Patienten, die auf PRRT nach erstmaliger Behandlung gut ansprechen, auch im mittel- und langfristigen Verlauf günstig, was konkret bedeutet, dass die mediane Zeit bis zur Progression ungefähr 3 bis 4 Jahre beträgt. Im Falle einer neuerlichen Progression kann folglich nach initial gutem Therapieansprechen eine nochmalige Anwendung in Erwägung gezogen werden. Ist jedoch eine progrediente Erkrankung (PD) bereits nach dem ersten Behandlungszyklus zu beobachten, die bei weniger als 15 % der Patienten feststellbar ist, dann ist die Prognose in den meisten Fällen als sehr ungünstig zu betrachten [8, 9]. Bei diesen Patienten liegt das mediane Überleben zumeist unter einem Jahr [7‐9]. Obgleich das primäre Therapieansprechen durch zahlreiche, in erster Linie retrospektive, Studien ausreichend gut dokumentiert worden ist, so gibt es relativ wenige Daten über die Langzeitergebnisse, insbesondere was das Gesamtüberleben dieser Patienten anlangt. Dies hängt hauptsächlich auch mit dem Fehlen von größeren randomisierten prospektiven Studien zusammen. Nichtsdestotrotz ist mittlerweile bei metastasierenden Dünndarm-NETs die frühzeitige Anwendung der PRRT als Standardtherapie etabliert, insbesondere auch deshalb, da für diese Tumorentität relativ wenige therapeutische Alternativen mit zum Teil schwerwiegenden Nebenwirkungen zur Verfügung stehen [8, 10]. Die kürzlich erfolgte Zulassung von ¹⁷⁷Lu-DOTA-TATE (Lutather®) durch die Europäische Gesundheitsagentur (EMA) trägt dieser Entwicklung Rechnung.

Aber auch beim pankreatischen NET ist die PRRT mit dieser Therapiesubstanz mittlerweile zugelassen und lässt Vorteile im Vergleich zu nicht nuklearmedizinischen Therapieverfahren, was z. B. das Nebenwirkungsprofil oder den Überlebensvorteil anlangt, erkennen [11]. Mangels prospektiver Vergleichsstudien werden diese Unterschiede hauptsächlich anhand vergleichbarer historischer Kontrollkollektive eruiert [11]. Eine Reihe von prospektiven Vergleichsstudien ist weltweit im Laufen und wird in den nächsten Jahren weitere Aufschlüsse über die Wirksamkeit und den Stellenwert im Kontext diverser onkologischer Therapieverfahren bringen. Unbestritten ist die subjektiv gute Verträglichkeit dieser Therapie und der Benefit für die Lebensqualität.

Im Rahmen kleinerer Pilotstudien wird die PRRT auch als ein neoadjuvanter Therapieansatz angewendet [12]. Unter Berücksichtigung besonderer vordefinierter Einschlusskriterien ließen sich individuell vielversprechende Ergebnisse erzielen.

Um den maximalen Effekt der PRRT in einem sog. „Theranostik-Konzept“ nutzen zu können, spielen nuklearmedizinische Bildgebungsverfahren eine zentrale Rolle. Insbesondere muss, wie bereits eingangs angeführt, die Bindungskapazität von radioaktiv markierten Tracern im neuroendokrinen Tumorgewebe im Patienten erhoben werden [13]. Dies stellt die wesentliche Grundvoraussetzung dieser Therapie dar.

Zur weiteren Charakterisierung des biologischen Verhaltens wird in manchen Fällen auch die ¹⁸F-FDG-PET-CT zur Darstellung des Zuckerstoffwechsels angewendet, um bessere Erkenntnisse über die Art und das Verteilungsmuster der Tumorläsionen zu gewinnen. Im Besonderen können damit „aggressivere“ Tumorherde nachgewiesen werden, welche unter Umständen im Sinne eines sog. Flip-Flop-Phänomens eine fehlende SSTR-Expression, dafür aber einen hohen metabolischen Umsatz zeigen [14]. Solche Konstellationen sind einer PRRT nur mit Einschränkung bzw. in Kombination mit lokal ablativen Therapieverfahren zugänglich.

Die PRRT ist auch mit diversen – zum Teil potenziell schwerwiegenden – Nebenwirkungen behaftet. Aufgrund der möglichen Nephro- und Hämatotoxizität ist eine ausreichende Nierenfunktion und Knochenmarkreserve unabdingbar [5, 15]. Die Nephrotoxizität kann durch spezielle Begleitmaßnahmen, wie z. B. die Verwendung von kationischen Aminosäurelösungen, signifikant reduziert werden. Darüber hinaus hat möglicherweise die Behandlung mit Lutetium-177 auch Vorteile im Hinblick auf die Nephrotoxizität [15]. Noch wichtiger als die Wahl des Radiopharmakons erscheint das individualisierte Behandlungsregime [16]. Insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittenen Tumorstadien, bei mäßiger SSTR-Expression und bei Patienten mit höherem Alter haben sich längere Zeitintervalle zwischen den einzelnen Therapiegaben und reduzierte Einzeldosen als sehr vorteilhaft erwiesen, nicht nur in Bezug auf die potenzielle Nephrotoxizität, sondern auch in Bezug auf eine therapieassoziierte passagere Anämie [16]. Unmittelbar nach der Therapie kann des Weiteren Übelkeit und in seltenen Fällen auch Erbrechen auftreten. Diese Nebenwirkungen dürften in erster Linie mit der Gabe der Nierenschutzinfusion in Zusammenhang stehen. Aufgrund ausgeprägter zytotoxischer Effekte auf das Tumorgewebe sind in der Literatur auch intensivpflichtige Karzinoidkrisen beschrieben [7]. Eine allgemeine körperliche Schwäche unterschiedlicher Ausprägung wird ebenfalls bei einem Großteil der therapierten Patienten bis zu einigen Wochen nach der Therapie wahrgenommen. Ebenso kann ein gering vermehrter Haarausfall bemerkbar sein.

Zwei Jahrzehnte nach der Einführung von PRRT sind die Langzeitergebnisse von immer größerer Bedeutung. Erste langjährige Erfahrungen, mit einem Beobachtungszeitraum von über 10 Jahren, bestätigen dabei die Mittelfristergebnisse und den positiven Effekt auf das Gesamtüberleben sowie die Lebensqualität. Verschiedene Studien berichten über ein medianes Gesamtüberleben von 22 bis über 80 Monaten [17‐23]. Es deutet sich an, dass jene Patienten, welche unter Berücksichtigung der onkologischen Gesamtsituation individuell behandelt werden, besser von dieser Therapie profitieren. Noch nicht publizierten Daten zufolge ist von einem Gesamtüberleben von ca. einem Drittel der Patienten nach mehr als 12 Jahren nach Diagnosestellung der metastasierten Grunderkrankung unter Anwendung dieses sog. individualisierten Therapieregimes auszugehen. Dabei weist ein Großteil der noch lebenden Patienten eine gute bis sehr gute Lebensqualität auf.

Faktoren für ein günstiges, längerfristiges Ansprechen sind unter anderem ein niedriger Ki-67-Index, ein Karnofsky-Index höher als 70 % und ein wenig ausgeprägter Leberbefall [24]. Generell scheint es, dass Patienten in einem weniger weit fortgeschrittenen Tumorstadium mit dementsprechend weniger mitbefallenen Organsystemen mehr von einer PRRT profitieren und demnach einen Überlebensvorteil gegenüber jenen Patienten in einem fortgeschrittenen Tumorstadium haben. Demnach sollte die PRRT in einem möglichst frühen Erkrankungsstadium Anwendung finden.

Dieser nuklearmedizinische Therapieansatz hat sich bei der Behandlung von metastasierten bzw. inoperablen NET als sehr effektiv erwiesen. Eine weitere Verbesserung der Wirksamkeit wird durch eine kombinierte Anwendung mit Chemotherapeutika angenommen [25]. Radiosensitizer, wie z. B. Capecitabine und Temozolomid, werden in kleineren Pilotstudien mit einer moderaten Hämatotoxizität getestet. Diese Ergebnisse sind in weiteren Patientenstudien noch ausführlich zu bestätigen und der mögliche klinische Mehrwert zu überprüfen.

Ein weiterer vielversprechender Therapieansatz besteht in der Anwendung von Alphastrahlern. Diese Art der ionisierenden Strahlung weist eine wesentlich höhere Energiedichte mit entsprechend höherer Wirksamkeit in Bezug auf Tumorgewebe auf. In kleineren Studien werden bei NET-Patienten, die auf die PRRT unter Verwendung von ⁹⁰Y/177Lu-DOTATOC refraktär geworden sind, diese neu entwickelten Radiopharmaka erfolgreich angewendet [26]. Dabei wird auch ein hohes Therapieansprechen beobachtet. Die Hämatotoxizität war bei dieser Alphastrahlentherapie unter Verwendung von Bismut-213 sogar geringer als bei den etablierten Betastrahlern. Als Erklärung dafür wird trotz höherer Energiedichte im Tumorgewebe die geringere Reichweite dieser Strahlung im umliegenden (gesunden) Gewebe gesehen. Die Herstellung und Verarbeitung dieser Radiopharmaka gilt allerdings als sehr aufwendig und ist folglich nur wenigen Zentren vorbehalten.

Die präklinische Entwicklung und in weiterer Folge die klinische Anwendung von SSTR-Antagonisten stellt einen weiteren wichtigen Meilenstein in der Weiterentwicklung der PRRT dar [27]. Obgleich Antagonisten nach Rezeptorbindung im Unterschied zu Agonisten keine intrazelluläre Aufnahme aufweisen, ist das spezifische Bindungsverhalten auf den entsprechenden Rezeptoren höher, was in der Bildgebung z. B. in Bezug auf den Tumor- zu Hintergrundkontrast deutliche Vorteile bietet und vor allem in der Therapieanwendung aufgrund des spezifischen Bindungsverhaltens deutliche Vorteile erwarten lässt. Gegebenenfalls ist durch diesen Ansatz auch eine breitere Palette an Tumorerkrankungen abseits der „klassischen“ NETs, z. B. Nierentumore, einer PRRT zugänglich.