Neuer Therapieansatz bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen – TL1A
- Open Access
- 09.09.2025
- Journal Club
Erschienen in:
Originalpublikation
Sands BE et al, Artemis-UC-Study Group (2024) Phase 2 Trial of Anti-TL1A Monoclonal Antibody Tulisokibart for Ulcerative Colitis. NEJM 391:1119–1129. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2314076.
Hintergrund.
Zur Behandlung von chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED) mit ihren Hauptentitäten Colitis ulcerosa (CU) und Morbus Crohn (MC) stehen immer mehr Therapiemöglichkeiten zur Verfügung. Die Therapie einer CU mit mittelschwerer oder schwerer Aktivität erfolgt vorwiegend durch die Anwendung von neuartigen Medikamenten wie Biologika und sogenannten niedermolekularen Wirkstoffen („small molecules“). Eine klinische Remission wird mit den aktuell verfügbaren Therapieoptionen jedoch in weniger als 40 % der Patienten erreicht und nimmt mit jeder fehlgeschlagenen Vorbehandlung weiter ab, so dass neue effektive Therapien mit alternativem Wirkungsmodus gefragt sind.
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Derzeit stehen zur Behandlung einer CU und MC mehrere monoklonale Antikörper gegen den Tumornekrosefaktor-like-Ligand 1A (TL1A) in klinischer Entwicklung. Bei diesem innovativen Therapieansatz wird das proinflammatorische Zytokin TL1A aus der TNF-Superfamilie gehemmt. In verschiedenen Studien wurde die Rolle von TL1A in der Pathogenese einer CED beschrieben. Die Wirksamkeit zur Behandlung einer aktiven Kolitis mit murinem TL1A-Antikörper konnte in Tierstudien belegt werden. TL1A wird primär unter physiologischen Bedingungen in den Endothelzellen exprimiert. Im Entzündungszustand wird TL1A und dessen Rezeptor – „death domain receptor 3“ (DR 3) – im intestinalen Gewebe hochreguliert. TL1A begünstigt zudem die Fibroseprozesse. In der vorgestellten ARTEMIS-Studie wird die Wirksamkeit des humanen, monoklonalen Anti-TL1a Antikörpers (IgG1-kappa-Antikörper) Tulisokibart bei CU-Patienten mit moderater oder schwerer Aktivität getestet. Tulisokibart bindet mit einer hohen Affinität TL1A und verhindert so eine Bindung an den DR 3 mit konsekutiver Suppression der Typ-1- und Typ-17-T-Helferzellen-Immunantwort, Stimulierung von regulatorischen T‑Zellen sowie die Unterdrückung profibrotischer Kaskaden.
Zur Optimierung der Patientenselektion wurde zudem ein nicht näher definierter genetischer Test als Biomarker entwickelt, welcher die Patienten mit einem erhöhten Ansprechen auf die o. g. Antikörpertherapie identifizieren soll.
Methoden.
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Multizentrische, placebokontrollierte doppelblinde Phase-II-Studie, welche in 14 Ländern durchgeführt wurde. Das Studiendesign wurde durch den Sponsor Prometheus Bioscience entwickelt.
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Eingeschlossen wurden Patienten mit moderater und schwerer Colitis ulcerosa (Montreal-Klassifikation E2 und E3), was anhand von 3 Subscores (modifizierter Mayo Endoscopic Score, „Rectal Bleeding Score“, Stuhlfrequenz-Score mit jeweils 0–3 Punkten) definiert wurde. Alle Patienten wiesen mindestens einen Mayo Endoscopic Score von 2 Punkten sowie einen „Rectal Bleeding Score“ von einem Punkt auf.
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Bei den Studienteilnehmern musste zudem mindestens ein, respektive maximal drei, dokumentierte Therapieversagen auf ein Biologikum respektive eine Therapie mit einem niedermolekularen Wirkstoff oder ein glukokortikoidabhängiger Verlauf vorliegen. Überlappende Steroidtherapien durften während der Studie mit einer definierten oberen Maximaldosis fortgesetzt werden, sofern die Kortisondosis über die vergangenen Wochen konstant geblieben war. Die Rate an Patienten, die mit neuartigen Therapien vorbehandelt waren, betrug in beiden Kohorten um die 50 % und war für Placebo wie auch die Interventionsgruppe vergleichbar.
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Die Patienten wurden in eine Interventionsgruppe (Gabe von 1000 mg Tulisokibart zum Zeitpunkt 0 sowie 500 mg in Woche 2, 6 und 10) oder Placebogruppe 1:1 randomisiert. In Kohorte 1 wurden Patienten unabhängig vom genetischen Test randomisiert, in Kohorte 2 befanden sich nur Patienten mit positivem Testergebnis, also Patienten mit einer angenommenen höheren Wahrscheinlichkeit des Therapieansprechens. Insgesamt wurden von 198 gescreenten Patienten 135 in die Kohorte 1 eingeschlossen (Durchschnittsalter ca. 41 Jahre, 46 % Frauen). Für die Analyse der Kohorte 2 wurden 32 Patienten aus Kohorte 1 (mit positivem Gentest-Resultat) sowie 43 Patienten aus Kohorte 2 eingeschlossen.
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Primärer Studienendpunkt war die klinische Remission (modifizierter Mayo Endoscopic Score 0–1, „Rectal Bleeding Score“ 0, Stuhlfrequenz-Score 0–1) in Woche 12.
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Zu den sekundären Endpunkten gehörten u. a. die Verbesserung klinischer und endoskopisch-histologischer Subscores (u. a. endoskopische Befundverbesserung, klinisches Ansprechen, histologische Befundverbesserung, mukosale Abheilung), die Verbesserung der Lebensqualität (IBDQ-Score) sowie die Evaluation der Therapienebenwirkungen nach 12 Wochen.
Ergebnisse.
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In der Kohorte 1 (ohne genetischen Test) wurden insgesamt 135 Patienten randomisiert. Patienten in der Interventionsgruppe mit Tulisokibart hatten eine deutlich höhere Remissionsrate im Vergleich zu den Patienten in der Placebogruppe (26 % vs. 1 %; 95 % Konfidenzintervall [KI] 13–37; p < 0,001).
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Eine signifikante Verbesserung wurde auch bei allen sekundären Endpunkten in Kohorte 1 in der Interventionsgruppe erreicht.
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In Kohorte 2 (mit genetischem Test) wurden insgesamt 75 Patienten mit positivem Gentest (wahrscheinliches Therapieansprechen) randomisiert. Eine klinische Remission trat in der Gruppe mit Tulisokibart bei einem signifikant höheren Anteil auf (32 % vs. 11 %; 95 % KI 2–38; p = 0,02).
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Tulisokibart zeigte auch in Subgruppenanalysen bei Patienten mit zusätzlicher Glukokortikoidtherapie oder Einnahme von Immunsuppressiva eine Überlegenheit bzgl. der Wirksamkeit gegenüber der Placebogruppe.
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Die Inzidenz von dokumentierten unerwünschten Ereignissen war in beiden Gruppen identisch (Tulisokibart: 46 %, Placebo: 43 %). Die unerwünschten Ereignisse waren in der Regel leicht bis mittelschwer ausgeprägt. Die einzig aufgezeigten Nebenwirkungen mit einer Häufigkeit von > 5 % waren in beiden Gruppen Infektionen mit Coronavirus (gleiche numerische Verteilung in beiden Studienpopulationen) sowie die Verschlechterung der Grunderkrankung in der Placebogruppe (10 % vs. 1 % in der Antikörpergruppe). Die generelle Infektionsrate wurde in beiden Studiengruppen mit 18 % angegeben. Akute Infusionsreaktionen wurden keine festgestellt.
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Die Bildung von Anti-Tulisokibart-Antikörpern war selten, bei lediglich 3 Patienten konnten diese über die gesamte Studiendauer nachgewiesen werden. Ein negativer Effekt der Antikörper auf das Therapieansprechen war in dieser Induktionsstudie nicht ersichtlich.
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Kommentar zur Studie
In der aktuellen 12-wöchigen Studie war die Behandlung mit dem monoklonalen Antikörper Anti-TL1A-Tulisokibart signifikant wirksamer gegenüber Placebo zur Induktion einer klinischen Remission bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa (primärer Endpunkt). Ein Benefit dieser Behandlung zeigte sich auch in allen sekundären Endpunkten wie der endoskopischen Befundverbesserung, dem klinischen Ansprechen, der histologischen Befundverbesserung sowie der Regredienz der klinischen Symptome. Passend zu den o. g. Endpunkten wurde eine deutliche Verbesserung der Biomarker (CRP, Calprotectin) während der Studienperiode beobachtet.
Die überlegene Wirksamkeit von Tulisokibart gegenüber Placebo wurde bei Patienten mit positivem Testergebnis (höhere Wahrscheinlichkeit des Therapieansprechens) belegt. Die wissenschaftliche Evidenz, dass der angewandte genetische Test Patienten mit höherem Therapieansprechen identifiziert, kann jedoch anhand dieser Phase-II-Studie (noch) nicht bestätigt werden und muss in grösseren Studienpopulationen evaluiert werden.
Die Häufigkeit der in der Regel leicht bis mittelschwer ausgeprägten unerwünschten Ereignisse war in beiden Studienpopulationen in dieser Induktionsstudie gleich verteilt.
Schlussfolgerung.
Effektive neue Therapien zur Behandlung von Colitis ulcerosa und Morbus Crohn sind gefragt. Die Hemmung des proinflammatorischen Zytokins Tumornekrosefaktor-like-Ligand 1A stellt dabei einen neuen innovativen Therapieansatz zur Behandlung von chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen dar. Die aktuelle Phase-II-Studie ARTEMIS-UC belegt die Wirksamkeit von Tulisokibart bei mit Biologika vorbehandelten Patienten oder Patienten mit steroidabhängigem Verlauf mit mittelschwer bis schwer aktiver Colitis ulcerosa bei zufriedenstellendem Sicherheitsprofil. Durch den Versuch der Implementierung eines genetischen Tests in die Studie wird bereits in einer frühen Studienphase versucht, Patientengruppen zu identifizieren, welche besser für die spezifische Therapie geeignet sind. Dieser Aspekt unterstützt die wissenschaftlichen Bestrebungen einer personalisierten Medizin für Patienten mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen. Trotz aktuell geringer Studienpopulation und Therapiedauer sind die Resultate der aktuellen Studie vielsprechend und stellen eine potenzielle neue Therapieoption zur Behandlung der Colitis ulcerosa dar. Diese Daten werden unterstützt durch eine soeben publizierte „Open-label“-Phase-IIa-Studie ([1], Apollo-CD), die Tulisokibart in der Indikation „moderat bis schwer aktiver, zumeist mit neuartigen Medikamenten vorbehandelter Morbus Crohn“ untersuchte und gute Wirksamkeit bei endoskopischem und klinischem Ansprechen sowie klinischer Remission im Vergleich zu angenommenen historischen Placeboansprechraten zeigt. Da aktuell noch keine Daten zur Erhaltungstherapie vorliegen, ist die langfristige Wirksamkeit für beide Indikationen noch ungeklärt. Diese Daten sollen dann für den Anti-TL1A-Antikörper Tulisokibart in geplanten Phase-III-Studien zur Behandlung der Colitis ulcerosa und des Morbus Crohn geliefert werden.
Interessenkonflikt
P. Hrúz erhielt Beratungshonorare von Abbvie, BMS, Falk Pharma GmbH, Janssen, iQone, Lilly, MSD, Pfizer Inc, Sanofi-Aventis, Takeda und Vifor. D. Althaus gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
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