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Die primäre biliäre Cholangitis (PBC) ist eine chronische, cholestatische Lebererkrankung, die unbehandelt zur Zirrhose führen kann und häufig mit Fatigue, Pruritus und Sicca-Symptomatik einhergeht. Seit über 40 Jahren ist Ursodeoxycholsäure die Standardtherapie. Allerdings sprechen 30–40 % der Patient:innen nicht ausreichend auf Ursodeoxycholsäure an oder zeigen Risikofaktoren für ein Fortschreiten, was eine Zweitlinientherapie erforderlich macht. Neue internationale Kohortenanalysen ermöglichen eine frühzeitige Identifikation von Risikopatient:innen und belegen, dass strengere Therapieziele die Mortalität und den Transplantationsbedarf senken können. Neben etablierten Zweitlinienmedikamenten wie Obeticholsäure oder Fibraten befinden sich mehrere neue Wirkstoffe in fortgeschrittenen Studienphasen. Insbesondere Seladelpar und Elafibranor – beides selektive Agonisten von Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptoren – zeigten in Phase-2- und -3-Studien eine gute Verträglichkeit sowie hohe biochemische Ansprechraten. Sie wurden daher kürzlich zur Zweitlinientherapie der primären biliären Cholangitis zugelassen. Zudem widmen sich klinische Studien verstärkt den belastenden Leitsymptomen Fatigue und Pruritus, mit dem Ziel, die Lebensqualität der Betroffenen zu verbessern.
Der Verlag bleibt in Hinblick auf geografische Zuordnungen und Gebietsbezeichnungen in veröffentlichten Karten und Institutsadressen neutral.
Die primäre biliäre Cholangitis (PBC) ist eine chronische, immunvermittelte cholestatische Lebererkrankung, die häufig mit lähmenden Symptomen wie Müdigkeit, Pruritus und Sicca-Syndrom einhergeht. Unbehandelt kann die PBC zur biliären Zirrhose mit entsprechenden Komplikationen fortschreiten. Die Einführung der Ursodeoxycholsäure (UDCA) in den 1980er-Jahren führte zu einem deutlichen Rückgang des Anteils der PBC-Patient:innen, die eine Lebertransplantation benötigen. Dieser Anteil ist jedoch seit Ende der 1990er-Jahre mit 2–3 % aller Lebertransplantationen relativ stabil geblieben. Ein Hauptgrund für diese Stagnation ist, dass 20–40 % der Patient:innen nicht ausreichend auf die Erstlinientherapie mit UDCA ansprechen [1, 2] und häufig nicht oder nicht rechtzeitig der empfohlenen Zweitlinientherapien zugeführt werden. So belegen etwa Kohortendaten aus Deutschland, dass nur etwa ein Drittel dieser PBC-Patient:innen die indizierte Zweitlinientherapie erhält [3, 4]. Ein unzureichendes Krankheitsmanagement hat nicht nur Konsequenzen für die Lebensqualität, sondern beschleunigt auch das Fortschreiten der Fibrose, mit einhergehend erhöhter Mortalität und geringerem transplantationsfreiem Überleben [5, 6]. Jüngste Erkenntnisse aus grossen Kohortendaten haben die Risikostratifizierung und das pathophysiologische Verständnis der Krankheit verbessert. Dieser Artikel fasst die neusten Fortschritte in der PBC-Therapie zusammen und zeigt auf, wie die frühzeitige Identifizierung von Risikogruppen das transplantationsfreie Überleben verlängern und die Symptomlast lindern könnte.
Neue Optionen für die Zweitlinienbehandlung
Obeticholsäure (OCA) war bisher die einzige zugelassene Zweitlinientherapie für PBC-Patient:innen, die nicht ausreichend auf Ursodeoxycholsäure ansprechen oder diese nicht vertragen. Als Off-label-Optionen stehen zudem Bezafibrat und Fenofibrat zur Verfügung. Deren Einsatz stützt sich auf eine solide Evidenzbasis und kann mit entsprechender Aufklärung in Betracht gezogen werden. Zwei neuartige Peroxisom-Proliferator-aktivierte Rezeptor-Agonisten (PPAR-Agonisten), Elafibranor und Seladelpar, welche vor kurzem sowohl von der EMA (European Medicines Agency) als auch von der FDA (Food and Drug Administration) zugelassen wurden, geben den Betroffenen nun neue Hoffnung.
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Obeticholsäure
Die halbsynthetische Gallensäure Obeticholsäure (OCA) hatte 2016 von der EMA und der FDA die bedingte Zulassung als Zweitlinientherapie für PBC erhalten. OCA wirkt als Agonist des nukleären Farnesoid-X-Rezeptors (FXR) und hat anticholestatische, entzündungshemmende und insbesondere antifibrotische Wirkungen [7]. Die Phase-3-Studie POISE und ihre mehrjährige offene Verlängerung bestätigten die Wirksamkeit im Sinne eines biochemischen Ansprechens [8, 9]. Diese Ergebnisse wurden durch internationale Kohortenstudien unter realen Bedingungen weiter untermauert, und eine Propensity-Score-Matching-Analyse mit internationalen PBC-Registern wies auch klinische Vorteile mit 70 % Risikoreduktion für Transplantation oder leberassoziierte Mortalität nach [10, 11].
Pruritus ist die häufigste unerwünschte Wirkung unter OCA-Therapie und tritt dosisabhängig auf [8]. Dieser Pruritus kann durch die Gabe von Bezafibrat oder Rifampicin, eine Dosisreduktion oder vorübergehendes Pausieren wirksam behandelt werden [12]. Oft kann auch unter fortgeführter Therapie eine spontane Verbesserung beobachtet werden, und nur eine Minderheit der Patient:innen bricht die Therapie deswegen ab [9]. Zu den Kontraindikationen für OCA gehören eine dekompensierte Leberzirrhose und, gemäss der US-amerikanischen und schweizerischen Fachinformation, eine kompensierte Zirrhose mit portaler Hypertonie. Wie bei jeder Therapie ist der Nutzen in fortgeschrittenen Krankheitsstadien begrenzt [13‐15].
Im Jahr 2024 widerrief die EMA die bedingte Zulassung von OCA. Diese Entscheidung beruhte auf einer fehlerhaften Interpretation der vorläufigen Ergebnisse der COBALT-Studie (OCA vs. Placebo über 8 Jahre), die ihren primären Endpunkt nicht erreichte [16]. Die Studie wurde jedoch durch ein frühzeitiges Ausscheiden von Studienteilnehmern und den grossen Wechsel (32,5 %) von Placebo zu offenem OCA erheblich beeinträchtigt, wodurch die Interpretation der Ergebnisse praktisch unmöglich wird [17]. In der klinischen Routine sind die meisten PBC-Patient:innen nicht zirrhotisch, vertragen OCA gut und zeigen ein günstiges biochemisches Ansprechen [10, 16]. Daher wird die Fortsetzung der OCA-Therapie, sofern sie noch verfügbar ist, für jene empfohlen, die ein deutliches Ansprechen auf die Behandlung zeigen, diese gut tolerieren und keine dekompensierte Zirrhose oder portale Hypertonie aufweisen.
PPAR-Agonisten
Peroxisom-Proliferator-aktivierte Rezeptoren (PPARs) sind nukleäre Rezeptoren, die als Transkriptionsfaktoren fungieren und eine entscheidende Rolle bei der Regulierung von Entzündungen, Fibrogenese, Karzinogenese und Stoffwechsel spielen [18, 19]. PPAR kommen ubiquitär vor, aber jede der drei PPAR-Isoformen alpha (α), gamma (γ) und delta (δ) weist eine unterschiedliche gewebespezifische Expression auf [19, 20]. Pharmakologische PPAR-Agonisten können selektive Isoformen oder global alle PPARs aktivieren (sog. pan-PPAR). Alle Isoformen haben anticholestatische und entzündungshemmende Eigenschaften, und das therapeutische Potenzial wird zudem durch den Klasseneffekt einer Reduktion des Pruritus erhöht [21‐23]. Klinisch wird die PPAR-Aktivierung mit einer verbesserten Gallensäurensekretion bzw. -zusammensetzung und verringerten Gallensäuresynthese in Verbindung gebracht [24, 25].
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Fibrate: langjährig bekannte PPAR-Agonisten
In den letzten 10 Jahren wurden umfangreiche Erfahrungen mit dem pan-PPAR-Agonisten Bezafibrat und dem PPAR-α-Agonisten Fenofibrat gesammelt, die durch offene Studien, Registeranalysen und Metaanalysen gestützt werden [26, 27]. Zusätzlich zum biochemischen Ansprechen wurde auch ein positiver Einfluss auf klinische Endpunkte wie transplantationsfreies Überleben und Mortalität in einem japanischen Register nachgewiesen [28]. Die randomisierte kontrollierte BEZURSO-Studie unterstreicht die biochemische Wirksamkeit von Bezafibrat als Zweitlinientherapie: Bei unvollständigem Ansprechen auf UDCA kann durch Zugabe von 400 mg Bezafibrat täglich bei 31 % der Patient:innen eine Normalisierung der Leberwerte und bei einem weiteren Drittel nach 2 Jahren eine Normalisierung der alkalischen Phosphatase (ALP) erreicht werden. Darüber hinaus nahm die Lebersteifigkeit ab, und der Pruritus verbesserte sich tendenziell [23]. Die Evidenz für Fenofibrat ist weniger solide, unterstützt aber dessen Einsatz in Ländern, in denen Bezafibrat nicht verfügbar ist [27, 29].
Die Verwendung von Fibraten bei cholestatischen Lebererkrankungen scheint im Allgemeinen gut verträglich zu sein, jedoch fehlen umfassende Sicherheitsdaten aufgrund der Off-label-Verwendung. In der BEZURSO-Studie wurde bei etwa 6 % der Patient:innen eine Hepatotoxizität festgestellt, von denen einige einer Steroidtherapie bedurften [23]. Die Ausscheidung von Bezafibrat erfolgt fast ausschliesslich renal und ist gemäss Hersteller bei geschätzter glomerulärer Filtrationsrate (eGFR) von ≤60 ml/min kontraindiziert. In der klinischen Praxis wird es jedoch auch bei eGFR <60 ml/min mit präemptiver Dosisanpassung eingesetzt. Die Daten zur langfristigen Sicherheit bei Patient:innen mit chronischer Niereninsuffizienz (CKD) sind widersprüchlich, und die Nierenfunktion muss zu Beginn überwacht werden [30]. Ein leichter, reversibler Anstieg des Serumkreatinins bei Beginn der Behandlung ist wahrscheinlich auf eine erhöhte Kreatininproduktion und eine verringerte Ausscheidung zurückzuführen, und es wird gar ein antiproteinurischer Effekt diskutiert [31‐35]. Bei unverhältnismässigem oder kontinuierlichem Anstieg des Kreatinins sollte das Medikament abgesetzt werden. Bis zu 20 % der Patient:innen entwickeln unter Fibrattherapie Myalgien. Fälle von Rhabdomyolyse sind insbesondere bei höheren Dosen, in Kombination mit Statinen, und bei CKD beschrieben [23, 36, 37]. Von der gleichzeitigen Anwendung von Statinen und Fibraten wird deshalb bei Patient:innen mit CKD abgeraten [30].
Neue PPAR-Agonisten
Seladelpar ist ein selektiver PPAR-δ-Agonist, der in der Phase-2-Studie hohe biochemische Ansprechraten und eine Verbesserung des Pruritus aufwies [38, 39]. Diese Wirkung bestätigte sich in den anschliessenden Phase-3-Studien ENHANCE und RESPONSE [40, 41]. In Letzterer erreichten 61,7 % nach 12 Monaten die sog. POISE-Ansprechkriterien (= ALP <1,67× ULN [Upper Limit of Normal = oberer Normwert], 15 % ALP-Reduktion und normwertiges Gesamtbilirubin nach einem Jahr), 25 % gar eine Normalisierung der ALP. Auch der vordefinierte sekundäre Endpunkt der Verbesserung des Pruritus wurde deutlich erreicht. Eine Post-hoc-Analyse untermauerte diese Ergebnisse, indem fast jeder 5. Patient mit schwerem Pruritus über ein nahezu vollständiges Verschwinden berichtete. Ausserdem entwickelte keiner der bei Studieneinschluss asymptomatischen Patient:innen de novo Pruritus unter Seladelpar, verglichen mit jedem Vierten unter Placebo [42]. Eine offene Verlängerungsstudie belegte einen anhaltenden Nutzen von Seladelpar von bis zu 2 Jahren mit noch höheren biochemischen Ansprechraten [43]. Bis auf milde gastrointestinale Nebenwirkungen war die Therapie gut verträglich und sicher. Diese Ergebnisse führten zur Zulassung durch die FDA und die EMA als Zweitlinientherapie für PBC-Patient:innen mit unzureichendem Ansprechen oder Unverträglichkeit von UDCA. Derzeit werden weitere Daten zum Einsatz bei Patient:innen mit etablierter, aber noch kompensierter Zirrhose gesammelt (AFFIRM, NCT06051617).
Der PPAR-α/δ-Agonist Elafibranor und der PPAR-α/γ-Agonist Saroglitazar haben in Phase-2-Studien als Zweitlinientherapie ein vergleichbares biochemisches Ansprechen gezeigt (Erreichen der POISE-Kriterien mit Elafibranor 79 % nach 12 Wochen, mit Saroglitazar 71 % nach 16 Wochen [21, 44]). Die Phase-3-Studie (ELATIVE) bestätigte diese Ergebnisse für Elafibranor mit biochemischem Ansprechen in 51 % über 52 Wochen, wobei 15 % der Patient:innen eine ALP-Normalisierung erreichten [45]. Die Verbesserung des Pruritus als vordefinierter sekundärer Endpunkt wurde nicht erreicht, jedoch deuteten Analysen unter Verwendung differenzierter Fragebogen zur Erfassung des Pruritus auf eine Linderung von insbesondere moderat bis schwerem Pruritus hin. Diese Daten führten zur bedingten Zulassung von Elafibranor durch die FDA und EMA als Zweitlinienoption für PBC-Patienten mit unzureichendem Ansprechen oder Unverträglichkeit von UDCA.
Drittlinienoptionen und Kombinationstherapie
Wenn eine Zweitlinientherapie kein ausreichendes biochemisches Ansprechen erreicht oder es Anzeichen für eine fortschreitende Fibrose gibt, sollte entweder der Wirkstoff gewechselt werden oder eine Kombinationstherapie erfolgen. Bei Patient:innen, die trotz Zweitlinientherapie laborchemisch nicht vollständig ansprechen, kann eine Kombination von OCA plus Fibraten (unter fortgeführtem UDCA) wirksam sein, wie Real-World-Daten belegen [47‐49]. Die Kombination von OCA und Bezafibrat wird in laufenden Studien untersucht (NCT04594694, NCT05239468).
Immunsuppressiva
Besondere Aufmerksamkeit ist bei der Beurteilung des Ansprechens auf die Behandlung bei Betroffenen mit einer PBC-AIH-Variante (Autoimmunhepatitis-Variante der primären biliären Cholangitis, vormals als Overlap-Syndrom bezeichnet) geboten, einer Untergruppe, bei der die histologischen Merkmale beider Entitäten überlappen. Diese Variante ist mit einer schlechteren Prognose verbunden, weshalb eine frühzeitige Therapieoptimierung indiziert ist. Insbesondere Patient:innen mit mittelschwerer bis schwerer Interface-Hepatitis profitieren von einer zusätzlichen Immunsuppression mit Prednis(ol)on oder Budesonid, gefolgt von einer Remissionserhaltung mit Antimetaboliten wie Mycophenolsäure oder Azathioprin [50‐53]. Es bleibt eine Herausforderung, die dominierende Komponente (AIH vs. PBC) beim Therapieansprechen nichtinvasiv zu differenzieren. In Fällen, in denen die Trends bei den Leberenzymen und den Serum-Immunglobulin-G-Spiegeln nicht schlüssig sind, kann eine wiederholte Leberbiopsie gerechtfertigt sein, um das vorherrschende Merkmal zu bestimmen.
Neue Behandlungsziele und individuelle Berücksichtigungen
Für die Verwendung der ALP und des Serumbilirubins als Surrogatmarker für ein Ansprechen auf die UDCA-Behandlung besteht eine solide Evidenz [54]. In den vergangenen zwei Jahrzehnten wurden verschiedene Kriterien entwickelt, um dieses Ansprechen zu bewerten. Die Paris-II-Kriterien (ALP <1,5× ULN, AST <1,5× ULN und Bilirubin <17 µmol/l [= 1 mg/dl]) sind für die klinische Praxis besonders gut geeignet und in realen Kohorten gut validiert [55].
Jüngste Analysen der GLOBE-Kohorte unterstreichen jedoch, dass die Sterblichkeit und das Risiko einer Lebertransplantation bereits bei Bilirubinwerten von >0,6× ULN und ALP >1,0× ULN ansteigen. Insbesondere Patient:innen, die einen niedrig-normalen Bilirubinwert von ≤0,6× ULN erreichten, hatten eine signifikant bessere Überlebensrate als jene mit Werten im oberen Normalbereich (10-Jahres-Überlebensrate 91 % vs. 79 %). In ähnlicher Weise hatten Patient:innen mit normaler ALP eine höhere 10-Jahres-Überlebensrate als jene mit ALP zwischen 1,0 und 1,67× ULN (93 % vs. 86 %; [56]). Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass selbst bei Patient:innen mit ALP <1,5 ULN oder Bilirubinwerten zwischen 0,6 und 1 ULN eine pharmakologische Behandlung gerechtfertigt ist, insbesondere bei zusätzlichen Risikofaktoren wie einem Alter unter 62 Jahren, einer erhöhten Elastographie oder bei Nachweis von gp210-Autoantikörpern.
Risikostratifizierung und Zeitpunkt der Therapieeskalation
Das Ansprechen auf die Erstlinientherapie mit UDCA wird, entsprechend den aktuellen Empfehlungen der European Association for the Study of the Liver (EASL) und der American Association for the Study of Liver Disease (AASLD), nach 12 Monaten bewertet [57, 58]. Der grösste anticholestatische Effekt von UDCA wird aber bereits innerhalb der ersten 3 bis 6 Monate beobachtet, und eine ALP von >1,9× ULN 6 Monate nach Beginn der UDCA-Therapie ist mit einer Wahrscheinlichkeit von über 90 % für ein unzureichendes Ansprechen assoziiert [59]. Solche Patient:innen sollten frühzeitig für eine Zweitlinientherapie evaluiert werden.
Aber selbst wenn ein adäquates Therapieansprechen auf UDCA mit einer ALP-Senkung auf <1,5× ULN erreicht wird, soll eine weitere Risikostratifizierung erfolgen. In dieser Gruppe ist ein Alter von <62 Jahren und eine Lebersteifigkeit von >10 kPa mit einer deutlich erhöhten Mortalität assoziiert. Dieser Effekt ist besonders ausgeprägt, wenn beide Risikofaktoren vorhanden sind [59].
Obwohl UDCA in der Lage ist, die Cholestase, den Verlust von Gallengängen und die lobuläre Entzündung zu lindern, verbessert es die Fibrose nicht [60, 61]. Eine Biopsie ist zur Diagnose der PBC in der Regel nicht notwendig, kann aber in Fällen mit Verdacht auf hepatobiliäre Komorbiditäten oder bei hohen Transaminasen (> 5× ULN) sinnvoll sein. Histologisch präsentiert sich die PBC sehr heterogen, jedoch sind die Interface-Hepatitis und die lobuläre Entzündung seit langem als Prädiktoren für das Fortschreiten der Fibrose bei PBC bekannt [60, 62]. Die Histologie kann zudem Patient:innen mit Merkmalen einer Autoimmunhepatitis identifizieren (PBC-AIH-Variante), die von einer zusätzlichen Immunsuppression profitieren könnten. Eine Leberbiopsie wird daher empfohlen, wenn serologische AIH-Merkmale wie eine vorherrschende Erhöhung der Transaminasen, IgG oder positive AIH-Autoantikörper vorliegen. Diese Merkmale können zu jedem beliebigen Zeitpunkt im Krankheitsverlauf auftreten [57].
Unabhängig vom biochemischen Ansprechen ist die Leberfibrose einer der wichtigsten Risikofaktoren für das Fortschreiten der Krankheit, eine Lebertransplantation und die Sterblichkeit [63]. Daher dient die Quantifizierung der Leberfibrose als wichtiger prognostischer Parameter für die Risikostratifizierung zu Beginn der Therapie und als Surrogatmarker für das Fortschreiten der Erkrankung im Verlauf. Die Elastographie ist für den Einsatz bei PBC validiert und wird von internationalen Konsortien wie der EASL und der AASLD empfohlen [57, 58]. Eine retrospektive Analyse der Elastographie-Daten von fast 4000 PBC-Patient:innen über einen mittleren Beobachtungszeitraum von 5 Jahren belegte, dass Cut-off-Werte von 8 und 15 kPa effektiv zwischen niedrigem, mittlerem und hohem Risiko für einen ungünstigen Verlauf unterscheiden [64]. Selbst bei jenen, welche die Paris-II-Kriterien erfüllen, ist eine Lebersteifigkeit von ≥10 kPa immer noch mit einer signifikant erhöhten Mortalität verbunden [59]. Es ist wichtig, nicht nur den absoluten Steifigkeitswert, sondern auch dessen zeitliche Dynamik zu bewerten, da ein Anstieg der Lebersteifigkeit um nur 20 %, unabhängig vom biochemischen Ansprechen, mit einer deutlich höheren Morbidität und Mortalität verbunden ist [65]. In Abb. 1 ist ein möglicher Therapiealgorithmus zusammengefasst.
Abb. 1
Möglicher Therapiealgorithmus unter Berücksichtigung des Progressionsrisikos. AIH Autoimmunhepatitis, ALP alkalische Phosphatase, AST Aspartat-Aminotransferase, FXR Farnesoid-X-Rezeptor, PBC primäre biliäre Cholangitis, PPAR Peroxisom-Proliferator-aktivierter Rezeptor, UDCA Ursodeoxycholsäure, ULN Upper Limit of Normal (oberer Normwert)
Pruritus tritt bei bis zu 80 % der PBC-Patient:innen auf, kann die Lebensqualität erheblich beeinträchtigen und sollte folglich bei jeder Visite erfragt werden [66, 67]. In den früheren Leitlinien wurden neben physikalischen Massnahmen die Medikamente Cholestyramin, Rifampicin, Naltrexon und SSRIs (Serotonin-Wiederaufnahmehemmer) als antipruriginöse Therapien empfohlen [57]. Bei vielen Betroffenen lässt sich der Pruritus damit jedoch nicht zufriedenstellend kontrollieren. Inzwischen ist der antipruriginöse Effekt von Bezafibrat gut belegt [23, 68]. Die Wirksamkeit der PPAR-Agonisten bei der Linderung von Pruritus scheint ein Klasseneffekt zu sein, variiert aber je nach angesprochener Rezeptor-Isoform [69]. Die placebokontrollierten Studien zu Seladelpar bestätigten eine signifikante Verringerung des Pruritus bereits nach einem Behandlungsmonat (vgl. Abschnitt: „Neue PPAR-Agonisten“; [39‐41]).
Inhibitoren des apikalen natriumabhängigen Gallensäuretransporters (IBAT-Inhibitoren) unterbrechen den enterohepatischen Kreislauf und wurden bereits erfolgreich zur Behandlung von Pruritus bei anderen cholestatischen, vor allem pädiatrischen Lebererkrankungen eingesetzt. In der PBC wird derzeit Linerixibat in einer Phase-3-Studie (NCT04167358 und NCT04950127) und einem Compassionate-Use-Programm (NCT05448170) untersucht, nachdem kleine Phase-2-Studien positive Signale gezeigt hatten [70, 71]. Die Phase-3-Studie GLISTEN wurde auf dem Internationalen Leberkongress (EASL) im Mai 2025 mit positivem Ergebnis vorgestellt.
Fatigue kann unabhängig von pruritusbedingten Schlafstörungen auftreten, nach einer Transplantation fortbestehen und bleibt ein schwer zu behandelndes Symptom. Der NADPH-Oxidase-1/4-Hemmer (NOX1/4-Hemmer) Setanaxib zeigte in einer Post-hoc-Analyse eine positive Wirkung auf mässige bis schwere Fatigue [72]. Es bleibt abzuwarten, ob sich dieser Effekt in der laufenden Phase-3-Studie (NCT05014672) bestätigen lässt. Derzeit konzentrieren sich die Behandlungsmöglichkeiten in erster Linie auf den Ausschluss alternativer Ursachen der Fatigue, wie Hypothyreose, nächtlicher Pruritus, Diabetes mellitus, Anämie, kardiale Ursachen oder Depressionen sowie auf die Durchführung von Verhaltenstherapien und strukturierten Bewegungsprogrammen [73].
Präkonzeptionelle Beratung und Betreuung während der Schwangerschaft/Stillzeit
Die PBC betrifft vor allem Frauen, und die Krankheit kann bereits im frühen gebärfähigen Alter auftreten. Obwohl der mütterliche und neonatale Ausgang bei PBC im Allgemeinen günstig ist, sollen folgende Aspekte berücksichtigt werden.
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Physiologische Veränderungen während der Schwangerschaft können die Krankheitsaktivität beeinflussen: Östrogene sind wichtige Regulatoren der Gallensäuresynthese, und sehr hohe Östrogen- und Progesteronspiegel üben während der Schwangerschaft eine starke entzündungshemmende Wirkung aus [74‐76]. Deren Abfallen nach der Geburt kann jedoch zu einem Aufflammen autoimmuner Hepatopathien führen. Andererseits steigen die ALP-Gesamtwerte durch die plazentäre Isoform während der Schwangerschaft kontinuierlich an und erschweren die Interpretation des Therapieansprechens der Grunderkrankung [77].
Beratung vor der Empfängnis: Alle Patientinnen mit Leberkrankungen sollten idealerweise in einem spezialisierten Zentrum präkonzeptionell untersucht und beraten werden [78]. Ein Screening auf das Vorhandensein einer fortgeschrittenen Fibrose und portaler Hypertonie ist unerlässlich, da diese mit einem erhöhten Risiko maternaler und fetaler Komplikationen verbunden ist. Bei portaler Hypertonie ist das Risiko einer Varizenblutung im letzten Trimester und während der Geburt besonders hoch, und ein endoskopisches Varizenscreening wird vor der Empfängnis bei allen Patientinnen mit Zirrhose bzw. fortgeschrittener Fibrose empfohlen, unabhängig von nichtinvasiven Surrogatparametern wie Elastographie oder Thrombozytenzahl [78].
Medikation während Schwangerschaft und Stillzeit: Es gibt gute Daten für die Sicherheit von UDCA während der Schwangerschaft, und diese soll während der Schwangerschaft und Stillzeit fortgesetzt werden [78, 79]. Bei PBC-AIH-Varianten ist das Fortführen von Prednison, Budesonid und/oder Azathioprin auch intra- und postpartal sicher, bedarf aber einer Beratung hinsichtlich eines erhöhten Risikos für Gestationsdiabetes [78, 80]. Mycophenolsäure ist teratogen und muss 12 Wochen präkonzeptionell umgestellt werden. Idealerweise sollten Patientinnen mit Merkmalen einer AIH in den 2 Jahren vor Konzeption unter einer stabilen, niedrig dosierten Therapie in biochemischer Remission sein. Für alle anderen PBC-spezifischen Medikamente sind die verfügbaren Daten unklar: Wenngleich OCA in Tierversuchen keine Teratogenität gezeigt hat, sollte es aufgrund fehlender Sicherheitsdaten nicht während der Schwangerschaft und Stillzeit verabreicht werden [78]. Bezüglich Fibraten wurde in Tiermodellen und Fallberichten zwar keine Teratogenität beschrieben, für eine sichere Anwendung in der Schwangerschaft oder Stillzeit besteht jedoch nicht genügend Evidenz („Klasse-C-Arzneimittel“ laut FDA) [81, 82]. Neuere PPAR-Agonisten wie Seladelpar und Elafibranor wurden in dieser Hinsicht nicht untersucht und sind daher während der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert.
Zur Empfängnisverhütung gelten Intrauterinpessare mit Kupfer sowie östrogen- und/oder progesteronhaltige Verhütungsmittel bei cholestatischen Lebererkrankungen sowie bei AIH bis zum Stadium der kompensierten Leberzirrhose als sicher [78, 83, 84]. Bei dekompensierter Leberzirrhose ist bei der Anwendung von östrogenhaltigen Präparaten Vorsicht geboten, da diese akkumulieren können [83].
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Fazit für die Praxis
Bei allen Patient:innen mit PBC sollte zum Zeitpunkt der Diagnose und bei jeder Folgevisite eine Risikostratifizierung erfolgen. Diese umfasst nicht nur demografische Merkmale und biochemische Parameter, sondern auch eine Beurteilung des Fibrosegrades mittels Elastographie. Anhand dieser Surrogatmarker lassen sich Risikopatient:innen identifizieren und abschätzen, ob eine Zweitlinientherapie gerechtfertigt ist. Neue therapeutische Optionen ermöglichen eine personalisierte Therapie, die darauf abzielt, die ALP- und Bilirubinwerte zu normalisieren, das Fortschreiten der Fibrose aufzuhalten und zusätzlich auch die Symptomlast zu lindern. Neben der Verbesserung der Leberwerte müssen neue Therapien auch ihre Wirksamkeit hinsichtlich klinischer Endpunkte wie dem transplantationsfreien Überleben unter Beweis stellen, um ihre Überlegenheit gegenüber etablierten Behandlungen wie UDCA zu belegen.
Eine rechtzeitige Diagnose und personalisierte Therapie der PBC erfordern mehr als die Entwicklung neuer prognostischer Scores oder innovativer Therapeutika. Entscheidend ist die Sensibilisierung für aktuelle Fortschritte in der PBC-Therapie sowie die Stärkung der interdisziplinären Zusammenarbeit zwischen Hausärzt:innen, Gastroenterolog:innen und spezialisierten Zentren. Darüber hinaus sollen extrahepatische Manifestationen und assoziierte Komorbiditäten wie Hypothyreose, Osteoporose, Fatigue, Pruritus oder das Sicca-Syndrom systemisch erfasst und integrativ in das therapeutische Gesamtkonzept einbezogen werden.
Einhaltung ethischer Richtlinien
Interessenkonflikt
M. Vögelin bestätigt keine finanziellen oder konkurrierenden Interessen. A.E. Kremer bestätigt Vortragshonorare von Abbvie, Advanz, AOP Orphan, Bayer, BMS, CymaBay, Falk Foundation, Gilead, GSK, Intercept, Ipsen, Johnson&Johnson, Medscape, Mirum, MSD, Novartis, Roche, Vertex und Viofor, Beratungstätigkeit für Abbvie, Advanz, Alentis, AlphaSigma, Astellas, AstraZeneca, Attovia Therapeutics, Avior, Bayer, BMS, Böhringer-Ingelheim, CymaBay, Dr. Falk, Gilead, GSK, Guidepoint, Intercept, Ipsen, Mirum, MSD, Novo Nordisk, Rectify Pharma, Roche und Takeda sowie Forschungsgrants von Gilead, Intercept und Roche.
Für diesen Beitrag wurden von den Autor/-innen keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.
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