Seit seiner Entdeckung als „Substanz E“ und Verfügbarkeit als Medikament vor über 70 Jahren wird Cortison in der endokrinologischen Praxis bei Nebenniereninsuffizienz praktisch unverändert angewendet. Dabei kann aufgrund der kurzen Halbwertszeit von 3–4 h und Spezifika der ACTH-mediierten zirkadianen Cortisolrhythmik, insbesondere dem Anstieg ab den frühen Morgenstunden, ein physiologisches Profil mit zwei bis drei über den Tag verteilten Einnahmen kaum erreicht werden. Bei adrenogenitalem Syndrom (AGS) kann es dadurch leicht zu einer ungenügenden Supprimierung der adrenalen Androgensynthese kommen, was bei Kindern zu Pseudopubertas praecox, verminderter Endgröße und späterer Fertilitätsbeeinträchtigung führen kann. Andererseits besteht aufgrund der notwendigen supraphysiologischen Dosierung die Gefahr eines iatrogenen Cushing-Syndroms mit metabolischen, kardiovaskulären und osteologischen Langzeitfolgen. Neue Behandlungsstrategien, die bereits etabliert oder in klinischer Erprobung sind, zielen einerseits auf die Nachahmung eines möglichst physiologischen Cortisolprofils ab (Modified-Release-Hydrocortison), andererseits auf die Beeinflussung der Androgensynthese auf hypophysärer Ebene via Hemmung von adrenokortikotropem Hormon (ACTH) (CRF-Rezeptor1-Antagonisten), Hemmung auf adrenaler Ebene (Enzyminhibitoren) und Verminderung der Androgenwirkungen auf Zielorganebene (Antiandrogene). Als Effekt einer möglichst effektiven Androgenunterdrückung vermindert sich die notwendige Cortisondosis gegenüber herkömmlicher Behandlung bzw. ist lediglich eine physiologische Substitutionsdosis erforderlich. Zell- und genbasierte Therapien, die zu einer dauerhaften Wiederherstellung der Nebennierenfunktion führen, sind derzeit noch Zukunftsmusik.
Hinweise
Hinweis des Verlags
Der Verlag bleibt in Hinblick auf geografische Zuordnungen und Gebietsbezeichnungen in veröffentlichten Karten und Institutsadressen neutral.
Hintergrund
Bei adrenogenitalem Syndrom (AGS) durch 21-Hydroxylase-Mangel (autosomal rezessiv; Mutation bzw. Deletion/Konversion von CYP21A2) kommt es aufgrund des adrenalen Enzymdefekts zu einem verminderten negativen Feedback von Cortisol auf die Ausschüttung von Corticotropin-Releasing-Faktor (CRF) und adrenokortikotropem Hormon (ACTH) mit vermehrter Bildung von Androgenen aus Steroid-Präkursoren. Die Glukokortikoidtherapie ist einerseits zur Substitution des physiologischen Bedarfs (ca. 8 mg/kg/m2 Körperoberfläche (KOF)) notwendig, andererseits zur Hemmung von ACTH als wesentlichen Stimulus für die Aufrechterhaltung der vermehrten Androgenproduktion. Dafür ist eine gegenüber der physiologischen Substitution um ca. 50 % höhere Dosierung erforderlich (ca. 10–15 mg/m2 KOF), die entsprechend der zirkadianen Rhythmik der adrenokortikotropen Achse mit höherer Aktivität am Morgen und in der ersten Tageshälfte üblicherweise zur Hälfte in der Früh eingenommen wird [1‐4]. Mit dieser supraphysiologischen Dosierung bewegt man sich auf einem relativ schmalen Grat zwischen ausreichender Unterdrückung erhöhter Nebennierenandrogene – im Kindesalters insbesondere zur Gewährleistung eines normalen Wachstums, Vermeidung einer vorzeitigen Pubertätsentwicklung und beeinträchtigten Fertilität – und Nebenwirkungen durch chronisch überhöhte Glukokortikoidexposition, klinisch hervortretend insbesondere im Erwachsenenalter mit Auswirkungen unter anderem auf metabolische (z. B. Adipositas, Insulinresistenz), kardiovaskuläre (z. B. Hypertonie) und osteologische (z. B. Osteoporose) Gesundheit (für eine Metaanalyse von chronischen Spätfolgen siehe [5]). Da ACTH bereits ab den frühen Morgenstunden ansteigt und die abendliche Hydrocortisoneinnahme keine suppressive Wirkung mehr ausübt, kommt es während der Zeit bis zur morgendlichen Einnahme häufig zu einem unkontrollierten Androgenanstieg. Ein weiterer Aspekt ist, dass Cortisolspiegel nach Tabletteneinnahme abhängig von der Dosis stark ansteigen und aufgrund der kurzen Plasmahalbwertszeit innerhalb von 3–4 h auf subphysiologische Konzentrationen abfallen, weswegen sich trotz versuchter Nachahmung eines natürlichen Cortisoltagesprofils im zirkadianen Verlauf Phasen mit kompletter gegenüber Phasen mit unzureichender Androgensuppression bzw. Hydrocortisonversorgung abwechseln [6]. Die Verwendung von Glukokortikoiden mit höherer Potenz als das herkömmliche Hydrocortison (Prednison/Prednisolon, Dexamethason) bietet zwar eine anhaltendere ACTH-Unterdrückung, allerdings zu Lasten einer signifikant weiter eingeschränkten therapeutischen Breite und der gesteigerten Gefahr eines iatrogenen Cushing-Syndroms. Wegen nachteiliger Effekte auf das kindliche Wachstum sind diese Glukokortikoide auch keine Option in der pädiatrischen Praxis [2, 4]. Dies führt insbesondere in der Pubertät dazu, dass es aufgrund physiologischer Besonderheiten (verminderte Aktivität der 11-β-Hydroxysteroiddehydrogenase Typ 1; [7]) und eventuell auftretender Complianceprobleme (späte Morgendosis, Vergessen auf die Mittagsdosis, etc.) öfter zu einer schlechteren Einstellungssituation kommt [4].
Neue Behandlungsstrategien des adrenogenitalen Syndroms: Ansatzpunkte entlang der adrenokortikotropen Achse. 1–6: s. Text; kursiv: im Tiermodell/präklinisch. CRF Corticotropin-Releasing-Faktor, ACTH adrenokortikotropes Hormon
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Neue Therapien für das adrenogenitale Syndrom (AGS) verfolgen verschiedene Ansätze, einerseits ein möglichst physiologisches Cortisontagesprofil nachzuahmen (Glukokortikoid-basierte Therapien), andererseits die adrenokortikotrope Achse hinsichtlich adrenaler Androgensynthese gezielt herabzuregulieren (nicht-Glukokortikoid-basierte Therapien). Sofern es sich nicht um eine – in der Zukunft ev. mögliche – Gen- bzw. Zelltherapie mit dem Ergebnis einer normalisierten adrenalen Steroidsynthese handelt, ist eine Glukokortikoidsubsitution weiterhin erforderlich [2‐4, 8].
Glukokortikoid-basierte Therapien
Hemmung der hypothalamo-hypophysären CRF-/ACTH-Freisetzung (1.)
Modified-Release-Hydrocortison
Die Entwicklung von Hydrocortisonpräparaten mit veränderter Wirkstofffreisetzung (Modified-Release-Hydrocortison, MRHC) reicht ca. 15 Jahre zurück. Bereits 2011 für die EU autorisiert, stellt Plenadren® (5 mg, 20 mg, Tabletten) eine Behandlungsalternative bei Autoimmunadrenalitis/M. Addison dar. Durch eine Immediate-Release-Hydrocortison(IRHC)-Hülle und einen MRHC-Kern wird bei einmaliger Einnahme in der Früh sowohl der morgendlich höhere Bedarf gedeckt als auch eine Cortisolversorgung über den Tag gewährleistet. In Stresssituationen muss IRHC zusätzlich eingenommen werden [6]. Da der morgendliche ACTH-/Androgenanstieg durch Plenadren nicht verhindert wird, ist es für die Behandlung von AGS nicht geeignet und existieren auch keine Studien dazu.
Dagegen wurde Chronocort® (Entwicklungsname) bzw. Efmody® (Handelsname; EU Autorisierung Mai 2021) speziell für die Behandlung von AGS entwickelt [8]. Hier wird der Wirkstoff (5 mg, 10 mg, 20 mg, Hartkapseln) erst ab 4 h nach Einnahme freigesetzt, sodass bei Einnahme von 2/3 der Tagesdosis um 23.00 Uhr der morgendliche ACTH-Anstieg und dadurch die Androgenproduktion unterdrückt wird. Zur Gewährleistung einer ausreichenden Cortisolversorgung über den Tag wird das restliche 1/3 der Tagesdosis in der Früh eingenommen. Dadurch lässt sich bei nur zweimaliger Einnahme pro Tag ein Cortisoltagesprofil erreichen, das der natürlichen zirkadianen Cortisolrhythmik ähnelt [6]. Während in der Phase-2-Studie niedrigere Androstendion- und 17-OHP-Spiegel unter niedrigerer Dosierung in der Chronocort®-behandelten Gruppe erreicht wurden [9], konnte in der bisher einzigen randomisierten Phase-3-Studie an 122 Erwachsenen das primäre Endziel, eine Verminderung des 24-Stunden-17-Hydroxyprogesteron(17-OHP)-SDS nach sechs Monaten, in der MRHC- gegenüber der Standard-IRHC-behandelten Gruppe nicht erreicht werden [10]. Dies war zum Teil auf die ebenfalls eintretende Verbesserung der IRHC-Gruppe unter Studienbedingungen mit vorgesehenen Dosisadaptierungen nach einem und drei Monaten zurückzuführen (gute Einstellung = 17-OHP unter 12 ng/ml zu Studienbeginn bei 52 % der Studienteilnehmer_innen; nach sechs Monaten bei 91 % der MRHC-Gruppe, bei 71 % der IRHC-Gruppe). In den Subanalysen fanden sich bei MRHC signifikant niedrigere 17-OHP-SDS nach einem und drei Monaten sowie nach sechs Monaten zwischen 09.00 und 15.00 Uhr. Anschließend wurde die Studie zur Bestimmung von Effektivität, Sicherheit und Verträglichkeit von MRHC auf 18 Monate ausgedehnt, wo die Dosis (30 mg) um ein Drittel auf schließlich 20 mg/Tag gesenkt werden konnte. Im Einklang mit einer verbesserten Stoffwechseleinstellung trat im Verlauf bei sieben MRHC-Frauen wieder die Menstruation ein (1 bei IRHC) und kam es bei MRHC zu sieben Schwangerschaften (3 weibliche Studienteilnehmerinnen und 4 Partnerinnen männlicher Studienteilnehmer). Bis auf Hypokaliämie bei einem Studienteilnehmer wurden keine schweren, potenziell auf die Medikation zurückführbaren Nebenwirkungen beobachtet [10]. Nebennierenkrisen (drei bei IRHC, vier bei MRHC) traten mit 6,2 Ereignissen pro 100 Patientenjahren mit erwartbarer Häufigkeit auf (5–10 pro 100 Patientenjahre [11]). Das Medikament wird voraussichtlich demnächst zum Einsatz ab 12 Jahren bereitstehen. Eine Studie an jüngeren Kindern ist bereits am Laufen. Zusammenfassend bietet Efmody vom Prinzip her eine attraktive Therapieoption zur effektiven Androgenunterdrückung bei niedrigeren erforderlichen Hydrocortisondosen als unter IRHC. Als Anwendungsbereiche kommen insbesondere Jugendliche mit schwieriger Einstellungssituation und Erwachsene mit metabolischen Folgewirkungen durch IRHC in Betracht.
Kontinuierliche subkutane Hydrocortisoninfusion
Eine kontinuierliche Hydrocortisonverabreichung mittels Pumpe hat ein noch größeres Potenzial der Nachahmung möglichst natürlicher zirkadianer Profile und Unterdrückung der Androgensynthese [12], wird allerdings aufgrund der offensichtlichen Nachteile des ununterbrochenen Tragens der Pumpe, möglicher Fehlfunktion mit Entgleisungsgefahr sowie Problemen der lokalen Verträglichkeit Einzelfällen vorbehalten bleiben.
Nicht-Glukokortikoid-basierte Therapien
Direkte Hemmung der ACTH-Bildung und -wirkung (2.)
CRF-Rezeptor1-Antagonisten
CRF-Rezeptor1-Antagonisten stellen eine neuartige Möglichkeit dar, die hypophysäre ACTH-Bildung zu vermindern. In einer Dosis-Eskalationsstudie mit NBI77860 an acht Frauen mit klassischem AGS konnte mit der höchsten Dosierung eine Senkung des Morgenanstiegs von ACTH bzw. 17-OHP um 41 % bzw. 27 % erzielt werden [13]. Zwei rezent publizierte offene Phase-2-Studien mit dem CRF1-Rezeptor-Antagonisten Tildacerfont berichten über Reduktionen von ACTH, 17-OHP und Androstendion bis 80 % [14]. Derzeit erfolgt die Rekrutierung für zwei Phase-3-Studien bei Erwachsenen. Im Juni 2021 ist eine Phase-3-Studie über 14 Monate zu Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit des CRF1-Rezeptor-Antagonisten Crinecerfont versus Placebo bei Kindern mit klassischem AGS angelaufen.
ACTH-Antikörper; ACTH-Rezeptor(MC2R)-Antagonisten
ACTH-Antikörper und MC2-Rezeptor-Antagonisten stellen theoretische therapeutische Targets dar, die bisher erst experimentell im Tierversuch getestet wurden [15, 16]. Wie CRF1-Rezeptor-Antagonisten erfordern diese Behandlungsansätze die Fortführung einer Hydrocortisontherapie in physiologischer Dosierung.
Adrenalektomie (3.)
Bei unkontrollierbarer Hyperandrogenämie wurde in ausgewählten Fällen eine bilaterale Adrenalektomie angewendet, die in einer Metaanalyse von 48 AGS-Fällen bei 71 % zu einer symptomatischen Verbesserung führte, jedoch in 10 % mit Kurzzeit- und in 27 % mit Langzeitnebenwirkungen, insbesondere erhöhtem Risiko einer Nebennierenkrise, verbunden war [17]. Neben Hyperpigmentierung und Nelson-Tumor besteht zudem das Risiko der Entwicklung von adrenalen Resttumoren, die auch bei Frauen in den Ovarien oder Adnexen auftreten und zu einer neuerlichen Manifestation der Hyperandrogenämie führen können [18]. Daher wird die Adrenalektomie bei AGS nicht mehr empfohlen [1]. Die chemische Adrenalektomie mit Mitotan wurde zur Infertilitätsbehandlung bei ausgeprägten adrenalen Resttumoren angewendet [19]. Als Zytostatikum ist es jedoch prinzipiell aufgrund häufiger schwerer Nebenwirkungen (insbesondere gastrointestinaler und neurologischer Natur) und nicht zuletzt der hohen erforderlichen Hydrocortisondosen (höhere Metabolisierung durch CYP3A4-Induktion) als Behandlungsalternative ungeeignet.
Hemmung der Nebennierenandrogensynthese (4.)
Abirateron
Abirateron hemmt das Enzym CYP17A1 (17α-Hydroxylase/17,20-Lyase), das für die Synthese aller Androgene und Cortisol essenziell ist. Ursprünglich entwickelt für das therapierefraktäre Prostatakarzinom, wurde in einer Studie an AGS-Patient_innen unter physiologischer Hydrocortisonsubstitution eine Normalisierung der Androgenspiegel erzielt [20]. Eine Akkumulierung von 11-Deoxycortikosteron (DOC) mit Hypertonie und Hypokaliämie tritt bei klassischem AGS aufgrund des 21-Hydroxylase-Mangels nicht auf, müsste allerdings bei der Behandlung von Patient_innen mit nicht-klassischem AGS und signifikanter 21-Hydroxylase-Restfunktion berücksichtigt werden, sodass jedenfalls eine zusätzliche Hydrocortisontherapie erforderlich wäre [4]. Da Abirateron-Azetat auch die ovarielle 17-Hydroxylase-Aktivität hemmt, müsste ab Pubertätsalter eine Östrogensubstitution erfolgen. Im pädiatrischen Bereich stellen insofern eher präpubertäre Kinder die Zielgruppe dar [8]. Eine Phase-1-Studie ist auf dem Weg.
Nevanimib
Nevanimib ist ein selektiver Acyl-coenzymA:cholesterol O‑acyltransferase 1(ACAT1)-Inhibitor, wodurch die ACAT1-abhängige Bildung von Cholesterylestern gehemmt wird. Dies führt zu einer generell verminderten adrenalen Steroidproduktion. Das vermehrt in den adrenokortikalen Zellen akkumulierende freie Cholesterol führt jedoch – wenn auch erst bei hoher Dosierung – zu Zellapoptose und könnte dadurch die Selbsterneuerung der Nebennierenrinde beeinträchtigen [2, 4, 8]. Eine multizentrische Phase-2-Dosiseskalationsstudie bei AGS zeigte einen konsistenten, in den Placebophasen (jeweils 14 Tage) reversiblen Abfall von 17-OHP, wobei nur 20 % der Studienteilnehmer_innen das primäre Endziel erreichten [21]. Eine Folgestudie mit längeren Behandlungsphasen wurde nach einer Zwischenanalyse abgebrochen.
Hemmung der Androgenwirkung an den Zielorganen (5.)
Androgenrezeptor-Antagonisten
Eine weitere Möglichkeit, die Hydrocortisondosis auf den physiologischen Substitutionsbedarf zu senken, kann durch Manipulation der Androgenwirkung auf Zielorganebene erfolgen. Die Kombination eines Antiandrogens (Flutamid) mit einem Aromataseinhibitor (Testolacton) unter Substitution mit 8 mg/m2 Hydrocortison pro Tag war bei 28 Kindern mit AGS über zwei Jahre mit einem normalen Wachstum und Knochenalterfortschritt verbunden [22], Daten zur Endgröße sollen bald folgen.
Zell- und genbasierte Therapien (6.)
Erste Versuche wurden bereits vor über 20 Jahre unternommen. Zelluläre Reprogrammierung über Dedifferenzierung von somatischen Zellen zu induzierbaren pluripotenten Stammzellen (iPSCs) bzw. direkt durch Transdifferenzierung zu nebennierenartigen Zellen wurden bisher in vitro und in Mausmodellen untersucht [23]. In der Zukunft könnten personalisierte Interventionen bei AGS-Patient_innen mit genetisch reprogrammierten, enzymsuffizienten Zellen bzw. der Inkorporation von „gene-editing tools“ mittels viralem Vektor möglich sein. Gentherapeutisch wurden in Tiermodellen adenoassoziierte Viren mit einem funktionellem CYP21A2-Gen versehen, was nach intraadrenaler Injektion zu einer vorübergehenden (40 Tage) Aufhebung des AGS-Phänotyps führte [24]. Der bisher nur transiente Erfolg liegt vermutlich darin begründet, dass die Nebennierenrinde einem kontinuierlichen Selbsterneuerungsprozess aus kapsulär und subkapsulär lokalisierten Vorläuferzellen unterliegt [25]. Insofern müssten künftige zell-/genbasierte Ansätze für länger anhaltende Erfolge spezifisch auf die Manipulation von adrenokortikalen Vorläuferzellen gerichtet sein.
Zusammenfassung/Key Points
Therapieziel bei AGS ist die adäquate Unterdrückung der Androgene ohne Induktion eines iatrogenen Cushing-Syndroms mit seinen assoziierten Komorbiditäten.
Die Glukokortikoidtherapie kann durch Präparate bzw. Verabreichungsmodalitäten, die das physiologische Sekretionsmuster imitieren, wie z. B. Hydrocortison-Präparate mit veränderter Wirkstofffreisetzung (Modified-Release Hydrocortison) oder kontinuierliche subkutane Verabreichung, optimiert werden.
Nicht-Glukokortikoid-basierte Therapiestrategien, die bereits in Phase-3-Studien untersucht werden, zielen auf die Unterdrückung der CR-vermittelten ACTH-Ausschüttung (CRF-Rezeptor-Antagonisten) oder die spezifische Inhibierung der Nebennierenandrogensynthese (CYP17A1-Blocker) ab.
Künftig könnten zell- und genbasierte Therapien eine neue Behandlungsoption bei AGS darstellen
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Einhaltung ethischer Richtlinien
Interessenkonflikt
S. Riedl gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Für diesen Beitrag wurden von den Autoren keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.
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