Nebenwirkungen von Immuncheckpoint-Inhibitoren in der Gastroenterologie
- Open Access
- 07.11.2025
- Originalien
Erschienen in:
Zusammenfassung
Seit der Zulassung von Ipilimumab zur Behandlung von Melanomen im Jahr 2011 haben Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICI) die Therapielandschaft für solide Tumoren und hämatologische Malignome grundlegend verändert und die Prognose zahlreicher Patientinnen und Patienten dramatisch verbessert [1]. Immuncheckpoints sind entscheidend für die Aufrechterhaltung der Selbsttoleranz (also die Verhinderung von Autoimmunität). Die Hochregulation sogenannter inhibitorischer Immuncheckpoints ist ein wichtiger Mechanismus, mit dem Tumorzellen einem Angriff durch das Immunsystem entgehen (Immunevasion; [2]). Durch die Blockade inhibitorischer Checkpoints – wie CTLA‑4, PD‑1 oder PD-L1 und LAG-3 – können ICI die Immunevasion aufheben und die antitumorale Aktivität von T‑Zellen fördern.
Mittlerweile kommt für nahezu die Hälfte aller Krebspatientinnen und -patienten eine Behandlung mit einem ICI im Laufe ihrer Krankheitsgeschichte in Frage [3]. Bei den Tumoren des Magen-Darm-Traktes haben ICI die Behandlung des Mikrosatelliten-instabilen (MSI) kolorektalen Karzinoms (ca. 10–15 % der CRC) revolutioniert, insbesondere im frühen, präoperativen Einsatz. Auch die Behandlung des inoperablen hepatozellulären Karzinoms (HCC) hat sich durch ICI grundlegend verändert. Bei Ösophagus‑, Magen- und Cholangiokarzinomen verbessert die Zugabe von ICI die Wirkung der palliativen Systemtherapie. Bei der Behandlung des Pankreaskarzinoms haben ICI bisher keine Wirkung gezeigt.
Anzeige
Ein erheblicher Anteil der mit ICI behandelten Personen entwickelt jedoch sogenannte immunvermittelte Nebenwirkungen („immune-related adverse events“, irAE). Dabei handelt es sich um eine überschießende Reaktion des Immunsystems mit möglicher Entzündung von gesundem Gewebe. Die Art und Häufigkeit von irAE unterscheidet sich deutlich zwischen den eingesetzten Substanzen. So liegt die Rate an schweren Toxizitäten vom Grad 3 oder höher bei etwa 15 % unter PD-(L)1-Inhibitoren, bei etwa 35 % unter CTLA-4-Antikörpern und bei bis zu 55 % bei einer Kombination [4]. Gastrointestinale und hepatische Nebenwirkungen gehören zu den häufigsten Nebenwirkungen. Angesichts der wachsenden Zahl von Patient*innen unter Therapie mit ICI und der damit verbundenen Häufigkeit von irAE hat deren optimale Betreuung zunehmende klinische Relevanz.
Das Management von irAE erfordert eine enge interdisziplinäre Zusammenarbeit zwischen dem onkologischen Behandlungsteam und organspezifischen Fachdisziplinen. Dabei ist eine balancierte Strategie entscheidend: Während eine effektive Kontrolle der irAE angestrebt wird, sollte der Einsatz immunsuppressiver Therapien – z. B. hoch dosierter Kortikosteroide – auf das erforderliche Maß begrenzt werden. Zunehmende Evidenz zeigt eine deutliche Beeinträchtigung der antitumoralen Wirksamkeit und damit Verschlechterung der Patientenprognose, insbesondere unter dem Einsatz hoch dosierter Kortikosteroide [5].
Auch bei Patient*innen mit vorbestehenden Autoimmunerkrankungen kann eine Therapie mit ICI in Erwägung gezogen werden. Retrospektive Analysen berichten bei etwa 20–40 % der Betroffenen von einer Exazerbation der vorbestehenden Autoimmunerkrankung [6]. In kleineren Fallserien konnte eine ICI-Therapie sogar bei Patient*innen mit Zustand nach Nierentransplantation unter begleitender Immunmodulation erfolgreich durchgeführt werden [7]. Nach sorgfältiger Abwägung des onkologischen Therapiedrucks und der Schwere der Autoimmunerkrankung erscheint der Einsatz von ICI somit auch in dieser Patientenpopulation grundsätzlich vertretbar.
Am Universitätsspital Basel erfolgt das Management von irAE im Rahmen des Kompetenznetzwerks Immuntherapie. Dieses setzt sich aus Fachvertreter*innen der medizinischen Onkologie sowie aller relevanten organbezogenen Disziplinen zusammen, die über Erfahrung in der Diagnostik und Therapie von irAE verfügen. Ziel ist die zeitnahe und standardisierte Versorgung betroffener Patient*innen. Komplexe oder therapieresistente Verläufe werden im interdisziplinären Immunboard diskutiert. Im vorliegenden Artikel stellen wir pragmatische Ansätze zur Abklärung und therapeutischen Vorgehensweise bei den häufigsten irAE im Bereich der Gastroenterologie vor.
Anzeige
Grundsätze immunvermittelter Nebenwirkungen
-
Breites Organspektrum: Immunvermittelte Nebenwirkungen können prinzipiell jedes Organ betreffen, am häufigsten sind Dermatitiden, Kolitis, endokrine Störungen (z. B. Hypothyreose, Hypophysitis), Hepatopathien sowie arthritische Beschwerden (Arthralgien/Arthritis).
-
Variabler zeitlicher Verlauf: Anders als bei Chemotherapien, bei denen Nebenwirkungen häufig in engem zeitlichem Zusammenhang mit dem Therapiebeginn auftreten, ist das Auftreten von irAE hochvariabel und schwer vorhersehbar. Sie können sowohl früh im Verlauf als auch verzögert – teilweise erst viele Monate nach Beendigung der ICI-Therapie – manifest werden.
-
Prognostische Assoziation: Interessanterweise haben mehrere Studien eine deutliche Korrelation zwischen dem Auftreten von irAE und einer verbesserten onkologischen Prognose gezeigt.
-
Bedeutung einer steroidsparenden Therapie: Hoch dosierte Immunsuppressiva, insbesondere Kortikosteroide, können die Wirksamkeit von ICI dramatisch beeinträchtigen; daher sollte immer ein möglichst Kortikosteroid-sparendes Management angestrebt werden.
-
Keine absolute Kontraindikation: Weder eine vorhergehende irAE noch eine vorbestehende Autoimmunerkrankung stellen per se eine absolute Kontraindikation für den Einsatz von ICI dar, erfordern jedoch eine individuelle Risiko-Nutzen-Abwägung und engmaschige klinische Überwachung [6].
Diarrhoe, Enteritis und Kolitis
Epidemiologie und Klinik
Diarrhoe ist der häufigste Grund für Notfallkonsultationen bei Patient*innen unter ICI und gilt als häufigste nichtkutane Nebenwirkung von ICI mit einer Inzidenz von bis zu 35 % bei einer kombinierten CTLA-4-/PD/L-1-Blockade [8]. Schwere Durchfälle, die zur Hospitalisation führen, sind seltener (< 10 %; [9]) erfordern aber rasches Handeln und daher im Vorfeld eine gute Patientenaufklärung mit Notfalltelefonnummer, Instruktion zur oralen Hydrierung und Notfallmedikation (Loperamid).
Von der Diarrhoe als isoliertes Symptom wird die Enterokolitis unterschieden, die in den Common Terminology Criteria for Adverse Events des National Cancer Institute (NCI CTCAE; [10]) mit folgendem Symptomkomplex beschrieben wird: Abdominalschmerzen, Mukus/Blut im Stuhl sowie bei zunehmendem Schweregrad auch Fieber und Peritonismus.
Die gastrointestinalen Nebenwirkungen können – wie alle irAE – irgendwann während und bis mehrere Monate nach der Behandlung auftreten. Typisch ist allerdings das relativ frühe Auftreten unter Kombinationstherapie mit CTLA-4-/PD/L-1-Blockade, meist innert 2–3 Monaten nach Therapiebeginn. Hier scheint auch eine Dosisabhängigkeit mit der CTLA-4-Blockade zu bestehen: Bei der niedrig dosierten und kurzen Kombinationstherapie mit Ipilimumab (1 mg/kg einmalig i.v.) und Nivolumab (240 mg i.v., zweimal im Abstand von 2 Wochen), wie sie präoperativ beim Mikrosatteliten-instabilen Kolonkarzinom gegeben wird, kommt es sehr selten zu gastrointestinalen Nebenwirkungen.
Bei Patienten und Patientinnen mit einer bekannten chronisch-entzündlichen Darmerkrankung (CED) ist das Risiko einer immunvermittelten GI-Toxizität hoch (um 30 %; [11]) – dennoch ist eine ICI-Therapie nicht absolut kontraindiziert. Das Management dieser Patient*innen soll im interdisziplinären Setting stattfinden, wo der onkologische Behandlungsdruck und die zu erwartende Effektivität der ICI-Therapie sorgfältig dem Toxizitätsrisiko, welches vom Aktivitätsgrad der CED und der Medikamentenauswahl (Anti-CTLA‑4 und/oder Anti-PD[L]-1) abhängt, gegenübergestellt werden.
Diagnostik
Die Diagnose der immunvermittelten (Entero‑)Kolitis (ir-Enterokolitis) ist eine primär klinische – entsprechend müssen die gastrointestinalen Symptome vor jeder ICI-Gabe aktiv erfragt werden. Differenzialdiagnostisch stehen Divertikulitis oder infektiöse Enterokolitis im Vordergrund, entsprechend gehört die Stuhluntersuchung auf enteropathogene Bakterien, Viren sowie auf Clostridientoxin und das fäkale Calprotectin zur Abklärungsdiagnostik. Ob eine Endoskopie zur initialen Abklärung gehört, wird viel debattiert: Histologische Veränderungen sind nicht spezifisch für immunvermittelte Nebenwirkungen, können sehr variabel sein und korrelieren oft nicht gut mit der Stärke der Diarrhoe. Das wichtigste Argument für eine frühe Sigmoid- oder Koloskopie mit Biopsie bei schweren Verläufen (Grad 3 und 4, Grad 2 ohne rasche [innert 1–2 Tage] Besserung auf Steroide) ist die prognostische Komponente: Gewisse endoskopische Veränderungen sind mit steroidrefraktären Verläufen assoziiert und erlauben daher ein frühes Einsetzen von sekundären Immunsuppressiva wie Infliximab. Solche Veränderungen sind grossflächige (über 1 cm) oder tiefe (über 2 mm) Ulzerationen, oder langstreckige, entzündliche Veränderungen, die über die splenische Flexur nach proximal reichen. Auch Apoptosen des Epithels sind in diesem klinischen Kontext als spezifische Veränderungen beschrieben. Etwa 10 % der immunvermittelten Kolitiden zeigen endoskopisch das Bild einer mikroskopischen Kolitis. Eine Computertomographie des Abdomens ist bei schweren Verläufen indiziert, um Komplikationen wie Perforationen, Abszesse oder ein Megakolon auszuschließen.
Behandlung und Reexposition
Bei Grad-I-Diarrhoe (bis zu 4 Stuhlgängen pro Tag) kann die ICI-Therapie weitergeben werden unter supportiver Behandlung mit Hydrierung, Loperamid und faserarmer Diät. Bei Persistenz über 14 Tage oder höhergradiger Symptomatik muss die Therapie pausiert und zudem Kortikosteroide eingesetzt werden (Tab. 1). Bei Grad-II-Symptomatik und gutem AZ kann mit 0,5 mg/kg Prednisolon per os begonnen werden. Bei einer Kolitis Grad II mit dem histologischen Bild einer mikroskopischen Kolitis kann initial eine lokale Kortikosteroidtherapie mit Budenosid bei größerer lokaler Wirksamkeit eingesetzt werden.
Tab. 1
Immunvermittelte Diarrhoe
Schweregrad | Diagnostik | Management | Verlauf |
|---|---|---|---|
Grad 1: < 4-mal Stuhlgang/Tag über Baseline | Keine zusätzlichen Abklärungen | Fortführung ICI: Loperamid, per os Hydrierung | Monitoring im Rahmen der Immuntherapie |
Grad 2: 4- bis 6‑mal Stuhlgang/Tag über Baseline | Stuhluntersuchung: Enteropathogene, C.-difficile-Toxin, Calprotectin, Endoskopie | Pause ICI: Oral 0,5 mg/kg Prednisolon | Bei fehlender Besserung innert 3 Tagen: Wechsel auf i.v. 1 mg/kg Methylprednisolon Vedolizumab oder Infliximab erwägen |
Grad 3: > 6-mal Stuhlgang/Tag über Baseline | Wie Grad 2; je nach Klinik: CT Abdomen | Pause ICI: Methylprednisolon 1 mg/kg i.v., Hospitalisierung, i.v.-Hydrierung | Keine Besserung nach 2–3 Tagen: Infliximab 5 mg/kg i.v. |
Grad 4: lebensbedrohliche Diarrhoefolgen und/oder Hämatochezie, Abdominalschmerzen, Mukus auf dem Stuhl, Fieber, Dehydrierung | Wie Grad 3 | Methylprednisolon 1 mg/kg i.v., Hospitalisierung, evtl. bereits initial mit Zweitlinien-Immunsuppression kombinieren (Infliximab) | Keine Besserung nach 2–3 Tagen: Infliximab 5 mg/kg i.v. Erwäge JAK-Inhibitoren in schweren Einzelfällen |
Bei Grad-II-Diarrhoe (4–6 Stuhlgänge pro Tag) mit reduziertem Allgemeinzustand und bei jeder Grad-3- oder Grad-4-Toxizität sollte unter stationären Bedingungen mit 1 mg/kg Methylprednisolon i.v. therapiert werden und die ICI-Therapie pausiert werden. Bei fehlendem Ansprechen nach 48–72 h wird empfohlen, Infliximab 5 mg/kg i.v. einzusetzen. Obwohl wenige prospektive Daten dazu existieren, hat die Erfahrung der letzten Jahre gezeigt, dass ein frühes Eskalieren der Immunsuppression mit Infliximab bei fehlendem raschem Ansprechen auf Steroide sinnvoll ist, um langzeitige Steroidtherapien mit ihren Nebenwirkungen inklusive einer verminderten Wirksamkeit der ICI-Wirkung zu verhindern. Die Infliximab-Gabe kann gemäss dem Aufdosierungsschema analog zu einer CED-Behandlung im Abstand von 0,2 und 6 Wochen wiederholt werden. Nur bei gutem Ansprechen kann mit Prednison allein weiter behandelt werden – dieses soll über ca. 4–6 Wochen zuerst 10–20 mg-weise, dann 5 mg-weise ausgeschlichen werden. Bei passagerer Besserung auf Infliximab kann vor einem Wechsel auf ein anderes Präparat die Dosis auf 10 mg/kgKG intensiviert und eine erneute Gabe 7 Tage nach der Erstgabe erfolgen. Alternative Möglichkeiten sind der Einsatz von Vedolizumab (darmspezifischer, aber etwas langsamer im Wirkungseintritt). In schweren und therapieresistenten Einzelfällen kann der Einsatz eines JAK-Inhibitors erwogen werden [12]. Dabei ist die potenzielle Wirksamkeit jedoch sorgfältig gegen eine mögliche erhebliche Abschwächung der Effektivität der Immuntherapie abzuwägen.
Anzeige
Nach Abheilen einer ir-Enterokolitis muss das Risiko einer Reexposition gegenüber dem onkologischen Behandlungsdruck abgewogen werden. Eine Reexposition ist mit ca. 30 %iger Wahrscheinlichkeit eines Wiederauftretens von ir-GI-Toxizität verbunden, weshalb es in gewissen Situationen auch Sinn machen kann, vor Reexposition nochmals endoskopisch nach residuellen histologischen Veränderungen zu suchen und die Reexposition mit einer prophylaktischen gezielten Immunmodulation zu verbinden, beispielsweise mit Vedolizumab.
Hepatische Toxizität – Hepatitis
Epidemiologie und Klinik
ICI-induzierte Hepatopathien (ir-Hepatitis) gehören zu den häufigsten irAE und treten bei etwa 5–10 % der Patient*innen unter Therapie mit einem PD-(L)1-Antikörper auf (1–2 % Grad 3 oder höher). Unter einer Kombinationstherapie mit PD-1- und CTLA-4-Antikörpern liegt die Inzidenz deutlich höher bei 25–30 % (15 % Grad 3 oder höher). Meist präsentiert sich eine ir-Hepatitis als asymptomatische Erhöhung der Leberenzyme, es kommen jedoch auch schwere Verläufe mit ausgedehnter Parenchymnekrose vor. Eine ir-Hepatitis tritt eher früh nach Therapiebeginn auf (im Median nach etwa 5–8 Wochen); sie kann jedoch auch noch Monate nach Beendigung der Therapie manifest werden [13].
Die Leberwerterhöhungen zeigen zumeist ein hepatozelluläres Muster, wobei es seltener auch zu überwiegend cholestatischen oder gemischten Veränderungen kommen kann. Die ir-Hepatitis ist nur selten mit Symptomen wie grippeähnlichen Beschwerden, Fatigue oder Schmerzen im rechten Oberbauch assoziiert. Ein Ikterus ist mit ca. 4 % der betroffenen Patient*innen ebenfalls selten [14]. Bei etwa 20–40 % der Patient*innen treten zudem parallel extrahepatische irAE auf. Interessanterweise scheinen Lebermetastasen kein Risikofaktor für das Auftreten einer ir-Hepatitis zu sein. Ebenso gilt eine vorbestehende autoimmune Lebererkrankung nicht als gesicherter Risikofaktor und damit auch nicht als Kontraindikation für eine Immuntherapie.
Diagnostik
Bei Patient*innen unter ICI sollte vor jeder Gabe eine Bestimmung der Leberwerte erfolgen – inklusive AST, ALT, alkalischer Phosphatase, Gamma-Glutamyltransferase und Gesamtbilirubin. Bei Verdacht auf eine ir-Hepatitis richtet sich die weitere Abklärung nach dem Ausmaß der Leberwerterhöhung und deren Schweregradeinteilung (Tab. 2).
Tab. 2
Immunvermittelte Hepatopathie
Schweregrad | Diagnostik | Management | Verlauf |
|---|---|---|---|
Grad 1: ASAT, ALAT > 1–3 ULN ± Bilirubin < 1,5 ULN | Keine zusätzlichen Abklärungen | Fortführung ICI | Monitoring im Rahmen der Immuntherapie |
Grad 2: ASAT, ALAT 3–5 ULN ± Bilirubin 1,5–3 ULN | Hep. A, B, C, E (insbesondere falls noch nicht durchgeführt) | Pause ICI | Monitoring (zu Beginn ca. 3–5 Tage) |
Kontrolle INR | |||
Erwäge Hinzuziehen Hepatologen | Bei Anstieg ggf. Beginn 0,5 mg/kgKG Prednison | ||
Ggf. Bildgebung | |||
Grad 3: ASAT, ALAT 5–20 ULN ± Bilirubin 3–10 ULN | Wie Grad 2 | Pause ICI | Keine Besserung > 3–5 Tage: |
Bildgebung | Falls ohne Risikofaktoren (Bilirubin, INR normal): | MMF 500–1000 mg 1‑0‑1 | |
Hinzuziehen eines Hepatologen | Beginn mit Prednison 0,5 mg/kgKG (< 10 ULN)–1 mg/kgKG (> 10 ULN) | Tocilizumab 8 mg/kgKG | |
Erwäge Leberbiopsie | Sonst, 1–2 mg/kgKG Prednisonäquivalent | ||
Grad 4: (ALT oder Ast > 20 × ULN) ± Bilirubin > 10 ULN | Wie Grad 3 | Methylprednisolon 2 mg/kg |
Anzeige
Bei einer milden Erhöhung (Grad 1) sollte zunächst eine sorgfältige Anamnese erhoben werden (z. B. Einnahme neuer Medikamente, Alkoholkonsum, Hinweise auf andere irAE); eine weiterführende Diagnostik ist in diesem Stadium meist nicht erforderlich.
Ab Grad 2 empfehlen wir die Abklärung möglicher Differenzialdiagnosen, darunter virale Hepatitiden, Progress hepatischer Metastasen, thromboembolische Ereignisse und ggf. eine biliäre Obstruktion. Bildgebende Verfahren liefern häufig unspezifische Befunde, sind jedoch hilfreich zum Ausschluss alternativer Ursachen. Bei cholestatischem Muster sollte frühzeitig eine MRCP in Erwägung gezogen werden.
Leberbiopsien können zur Diagnosesicherung beitragen, sind jedoch nicht in allen Fällen erforderlich. Indiziert ist eine Biopsie insbesondere ab Grad 3 zur Quantifizierung des Parenchymschadens, bei unklarer Diagnose, Verdacht auf eine immunvermittelte Cholangitis oder bei unzureichendem Ansprechen auf Kortikosteroide. Ist die Diagnose einer ir-Hepatitis klinisch plausibel und wurden andere Differenzialdiagnosen ausgeschlossen, sollte eine Biopsie nicht die Einleitung einer adäquaten Therapie verzögern.
Behandlung und Reexposition
Bei Patient*innen mit einer ir-Hepatitis Grad 1 kann die Immuntherapie unter regelmäßiger Kontrolle der Leberwerte fortgeführt werden. Beim Auftreten einer ir-Hepatitis Grad 2 sollte die Immuntherapie zunächst pausiert werden. Der Verlauf kann unter engmaschiger Kontrolle der Leberwerte beobachtet werden, ohne dass eine Therapie eingeleitet werden muss. Steigen die Leberwerte weiter an oder persistieren, kann eine niedrig dosierte systemische Kortikosteroidtherapie mit etwa 0,5 mg/kgKG Prednison begonnen werden. Nach Besserung der ir-Hepatitis auf mindestens Grad 1, können die Kortikosteroide wieder über ca. 4 Wochen ausgeschlichen werden.
Anzeige
Bei einer ir-Hepatitis Grad 3 sollte abhängig von der Höhe der Leberwerte eine systemische Therapie mit 0.5–1 mg/kgKG Prednison eingeleitet werden. Im Fall einer Grad 4 Hepatitis und/oder gleichzeitiger Risikokonstellation, z. B. ausgedehnte Parenchymnekrose, Einschränkung der Leberfunktion, kann initial eine intravenöse Therapie mit Methylprednisolon (1–2 mg/kgKG) indiziert sein. An unserem Zentrum erfolgt die intravenöse Gabe von Kortikosteroiden insbesondere auch bei Verdacht auf unzureichende Resorption oraler Kortikosteroide, etwa bei gleichzeitig bestehender Kolitis. Sobald sich die Hepatitis auf Grad 2 oder darunter zurückgebildet hat, kann ein Ausschleichen der Kortikosteroide über etwa 4–8 Wochen erfolgen.
Etwa 15–20 % der Patient*innen sprechen nicht ausreichend auf eine initiale Kortikosteroidtherapie an. Empfehlungen zum Management in der Zweitlinienbehandlung basieren zumeist auf kleineren, retrospektiven Studien. Häufig wird zunächst eine Therapie mit Mycophenolat (ca. 500–1000 mg, 2‑mal täglich) empfohlen. Sollten sich die Leberwerte hierunter erholen, empfehlen wir zunächst ein Ausschleichen der Kortikosteroide und erst anschließend eine Reduktion des Mycophenolats. Weitere mögliche Therapieoptionen umfassen Tocilizumab oder Antithymoglobulin und Plasmapherese [9, 15]. Der Einsatz von Infliximab zur Behandlung einer kortikosteroidrefraktären ir-Hepatitis wird kontrovers diskutiert. Aufgrund der potenziell hepatotoxischen Wirkung des Medikaments wurde dessen Anwendung bislang mit Zurückhaltung bewertet. Neuere Studien deuten jedoch auf eine erfolgreiche und zugleich sichere Verwendung von Infliximab hin [16]. Angesichts der weiterhin limitierten Datenlage werden in der klinischen Praxis jedoch häufig alternative Substanzen, wie etwa Tocilizumab, bevorzugt eingesetzt.
Nach Abklingen einer ir-Hepatitis Grad 2 kann die Immuntherapie in der Regel wieder aufgenommen werden. Bei höhergradigen Hepatitiden ist ein Wiederbeginn jedoch umstritten, und es fehlen klare Empfehlungen. Retrospektive Studien zeigen Rezidivraten von 17–30 % nach Reexposition, was die prinzipielle Durchführbarkeit belegt. Bei Patienten mit dualer Immuntherapie (CTLA-4- plus PD-1-Antikörper) kann das Absetzen von Ipilimumab (CTLA-4) erwogen werden, da dies häufig die ir-Hepatitis verursacht und die Therapie mit einem PD-1-Antikörper fortgesetzt wird. Zusätzlich sollte das Ansprechen der ir-Hepatitis auf die immunmodulatorische Therapie berücksichtigt werden. Letztlich muss der onkologische Therapiedruck gegen das Risiko einer erneuten ir-Hepatitis abgewogen werden.
Hepatische Toxizität – Cholangitis
Die ir-Cholangitis stellt eine seltene irAE dar und ist bislang nur unzureichend verstanden, was das standardisierte diagnostische und therapeutische Vorgehen erschwert [14, 17]. Im Gegensatz zur ir-Hepatitis tritt sie nahezu ausschließlich unter der Therapie mit PD-(L)1-Inhibitoren auf und manifestiert sich typischerweise verzögert – im Median etwa 5 bis 6 Monate nach Therapiebeginn.
Die diagnostische Abklärung ähnelt dem Vorgehen bei Verdacht auf eine ir-Hepatitis. Allerdings sollte bei einem cholestatischen Muster frühzeitig auch eine bildgebende Darstellung der Gallengänge mittels MRCP erfolgen. Aufgrund der Seltenheit der Nebenwirkung wird zur Diagnosesicherung im Zweifelsfall eine Leberbiopsie empfohlen.
Im Vergleich zur ir-Hepatitis ist die ir-Cholangitis häufig therapieresistenter gegenüber Kortikosteroiden, mit einer nur langsamen und oft unvollständigen Normalisierung der Cholestaseparameter. Daher erfolgt die Behandlung an unserem Zentrum häufig mit etwas höher dosierten Kortikosteroiden als bei der ir-Hepatitis, um auszuschließen, dass eine Refraktärität auf eine unzureichende Dosierung der Kortikosteroide zurückzuführen ist. Eine Evidenzbasis aus prospektiven oder retrospektiven Studien für dieses Vorgehen besteht jedoch nicht. In Analogie zu anderen entzündlichen Erkrankungen der Gallenwege wird zudem häufig eine begleitende Therapie mit Ursodeoxycholsäure initiiert, obwohl deren Nutzen in diesem Kontext bislang nicht eindeutig belegt ist.
Da die ICI-induzierte Cholangitis häufiger Kortikosteroid-refraktär ist, ist nicht selten eine immunsuppressive Therapie der zweiten Linie erforderlich. In solchen Fällen kommen vor allem Mycophenolat, Tacrolimus oder Tocilizumab zum Einsatz.
Pankreatitis
Das Spektrum der ICI-assoziierten Pankreatitis reicht von asymptomatischen Erhöhungen der Lipasewerte bis hin zum Vollbild einer symptomatischen, potenziell lebensbedrohlichen akuten Pankreatitis. Die ICI-Pankreatitis zählt zu den seltenen irAE. Eine Erhöhung von Lipase und/oder Amylase wird bei etwa 1–4 % der Patient*innen unter ICI-Therapie beschrieben, wobei diese häufiger unter einer kombinierten Immuncheckpoint-Inhibition auftritt. Die exakte Inzidenz ist jedoch nicht bekannt, da eine eindeutige Abgrenzung gegenüber Pankreatitiden anderer Ursachen oder unspezifischen passageren Erhöhungen der Lipase häufig schwierig ist. In vielen Fällen tritt eine ir-Pankreatitis zeitgleich mit anderen irAE auf, insbesondere mit immunvermittelter Kolitis (33 %) oder Hepatitis (20 %).
Diagnostik
Bei klinischem Verdacht auf eine Pankreatitis sollte eine Bestimmung der Pankreaslipase erfolgen. Im ersten Schritt sollten insbesondere andere mögliche Ursachen ausgeschlossen werden. In einer der bislang größten retrospektiven Analysen wurden lediglich 30 % aller Lipaseerhöhungen als ICI-bedingt eingestuft; nur 26 % dieser Fälle wiederum erfüllten die Kriterien einer akuten Pankreatitis [18]. Die bildgebende Diagnostik ist von begrenztem Wert: In einer Studie fanden sich nur bei 6 % der Patient*innen mit asymptomatischer Erhöhung der Lipase pathologische Befunde in der Bildgebung. Zusammenfassend muss eine isolierte Lipaseerhöhung – insbesondere bei asymptomatischen Patient*innen – sorgfältig bewertet werden, bevor sie als immunvermittelte Nebenwirkung klassifiziert wird.
Behandlung und Reexposition
Das initiale Management einer ICI-assoziierten Pankreatitis erfolgt analog zur akuten Pankreatitis anderer Ursachen: adäquate Schmerztherapie, ausreichende Hydratation und ggf. stationäre Aufnahme. Zudem sollte die Immuntherapie zunächst pausiert werden. Der Einsatz von Kortikosteroiden wird kontrovers diskutiert: Während US-amerikanische Leitlinien bei Pankreatitis Kortikosteroide in einer Dosierung von Prednison 0,5 mg/kgKG bis zu Methylprednisolon 2 mg/kgKG i.v. empfehlen, sprechen europäische Leitlinien keine spezifische Empfehlung aus [9, 19].
Bei asymptomatischer Lipaseerhöhung empfehlen wir keine Kortikosteroidtherapie – sowohl aufgrund des fehlenden Nutzennachweises als auch wegen möglicher negative Folgen auf die Wirkung der Immuntherapie. In diesen Fällen kann die Immuntherapie mit einem PD-(L)1-Antikörper in der Regel fortgesetzt werden. Bei symptomatischer Pankreatitis und ausbleibender Besserung unter supportiver Therapie kann der Einsatz von Kortikosteroiden (z. B. Methylprednisolon 1–2 mg/kgKG i.v.) erwogen werden. Für das Management einer kortikosteroidrefraktären Pankreatitis liegen aufgrund der Seltenheit dieser Komplikation bislang keine prospektiven Daten vor, auf deren Grundlage evidenzbasierte Empfehlungen abgeleitet werden könnten. Einzelne Fallberichte und Fallserien beschreiben jedoch den erfolgreichen Einsatz von Infliximab oder, in Analogie zur nicht ICI-induzierten Autoimmunpankreatitis, von Rituximab [20, 21].
Das Vorgehen im Rahmen einer Reexposition orientiert sich an den Überlegungen bei ir-Hepatitis oder Cholangitis. Das potenzielle Risiko einer erneuten Toxizität ist dabei sorgfältig gegen den onkologischen Therapiedruck abzuwägen. Eine asymptomatische Erhöhung der Lipase stellt in der Regel keine Kontraindikation für eine Reexposition dar.
Fazit für die Praxis
-
Breites Organspektrum: IrAE können jedes Organ betreffen, häufig Haut, Darm, endokrine Organe, Leber und Gelenke.
-
Variabler Verlauf: IrAE können früh oder erst Monate nach Therapieende auftreten.
-
Prognostische Assoziation: irAE korrelieren oft mit besserer onkologischer Prognose.
-
Steroidsparendes Management: Hoch dosierte Kortikosteroide können ICI-Wirksamkeit reduzieren; möglichst minimal dosieren.
-
Keine absolute Kontraindikation: Vorherige irAE oder Autoimmunerkrankungen erfordern eine Risiko-Nutzen-Abwägung, stellen aber je nach Therapiedruck keine absolute Kontraindikation dar.
Einhaltung ethischer Richtlinien
Interessenkonflikt
A.M. Schmitt hat Beraterhonorare von BMS und MSD erhalten. J.-H. Niess hat Beraterhonorare von AbbVie, Takeda und Johnson & Johnson erhalten. C. Bernsmeier, I. Panne und V. Hess geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Für diesen Beitrag wurden von den Autor/-innen keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.
Open Access Dieser Artikel wird unter der Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz veröffentlicht, welche die Nutzung, Vervielfältigung, Bearbeitung, Verbreitung und Wiedergabe in jeglichem Medium und Format erlaubt, sofern Sie den/die ursprünglichen Autor(en) und die Quelle ordnungsgemäß nennen, einen Link zur Creative Commons Lizenz beifügen und angeben, ob Änderungen vorgenommen wurden. Die in diesem Artikel enthaltenen Bilder und sonstiges Drittmaterial unterliegen ebenfalls der genannten Creative Commons Lizenz, sofern sich aus der Abbildungslegende nichts anderes ergibt. Sofern das betreffende Material nicht unter der genannten Creative Commons Lizenz steht und die betreffende Handlung nicht nach gesetzlichen Vorschriften erlaubt ist, ist für die oben aufgeführten Weiterverwendungen des Materials die Einwilligung des jeweiligen Rechteinhabers einzuholen. Weitere Details zur Lizenz entnehmen Sie bitte der Lizenzinformation auf http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/deed.de.
Hinweis des Verlags
Der Verlag bleibt in Hinblick auf geografische Zuordnungen und Gebietsbezeichnungen in veröffentlichten Karten und Institutsadressen neutral.